Targeted Nanoliposomal Delivery of Dichloroacetate Promotes Uptake and Phenotypic Reprogramming of THP-1-Derived Tumor-Associated Macrophages

Stel je voor dat je lichaam een bruisende stad is, en dat er in die stad piepkleine beveiligers zijn genaamd macrofagen. Hun taak is om de straten te patrouilleren, afval op te eten en indringers zoals bacteriën of virussen te bestrijden. Normaal gesproken zijn deze bewakers taai, boos en klaar om alles aan te vallen wat er verdacht uitziet. Maar in een stad die onder belegering staat door een criminele bende genaamd "kanker", hebben de slechteriken een sluw trucje: ze huren de beveiligers in om voor hen te werken. De kankercellen fluisteren zoete woorden in de oren van de bewakers, waardoor ze worden overtuigd om te ontspannen, te stoppen met vechten en zelfs te helpen bij het bouwen van geheime tunnels (bloedvaten) zodat de criminele bende groter kan worden en zich kan verspreiden. Deze "omgekochte" bewakers worden Tumor-Associated Macrophages (TAMs) genoemd, en ze bevinden zich meestal in een "slaperige" modus die de kanker helpt te winnen.

Wetenschappers hebben geprobeerd uit te zoeken hoe ze deze bewakers wakker kunnen maken en weer boos kunnen maken, om ze terug te veranderen in de beschermers van de stad. Een idee hiervoor omvat een chemische stof genaamd Dichloroacetaat (DCA). Denk aan DCA als een kleine schakelaar die de energiebron van een cel verandert van een batterij met een lage efficiëntie (suikerfermentatie) naar een hoogwaardige motor (zuurstofverbranding). Wanneer je deze schakelaar in de slaperige bewakers omzet, maakt het hen chagrijnig en klaar om te vechten. Maar er is een addertje onder het gras: DCA is als een verlegen spook. Het dwaalt rond in het lichaam, raakt verdwaald en kan niet in voldoende hoeveelheden de huizen van de bewakers (cellen) binnendringen om zijn werk te doen. Het heeft een bezorgdienst nodig. Hier begint het verhaal van dit nieuwe onderzoek: kunnen we precies die bezorgwagen bouwen die de DCA rechtstreeks in het hart van de slaperige bewakers smokkelt en hen wakker maakt?

De onderzoekers in dit artikel, onder leiding van Win Darmanto en zijn team, besloten precies die bezorgwagen te bouwen. Ze creëerden piepkleine, bellenachtige sferen genaamd "nanoliposomen". Stel je deze voor als microscopisch kleine zeepbellen gemaakt van vet, klein genoeg om door de bloedbaan te zwemmen. In deze bellen hebben ze de DCA-chemische stof gevangen. Maar ze hebben niet zomaar gewone bellen gemaakt; ze wilden ervoor zorgen dat de bellen alleen aan de slaperige bewakers bleven plakken en niet aan anderen. Om dit te doen, hebben ze de buitenkant van de bellen versierd met een speciale "sleutel" gemaakt van mannose (een type suiker). De slaperige bewakers hebben een specifieke "slot" op hun voordeur (een receptor genaamd CD206) die van mannose houdt. Door deze suikersleutel aan te brengen, hoopten de onderzoekers dat de bellen direct in de cellen van de bewakers zouden worden uitgenodigd.

Eerst moest het team controleren of hun bellen correct waren gebouwd. Ze maten ze en ontdekten dat ze ongeveer 158 nanometer breed waren—piepklein, maar precies de juiste grootte om stabiel te zijn en cellen binnen te dringen. Ze controleerden hun lading en ontdekten dat deze licht negatief was, wat helpt om mooi te blijven zweven zonder samen te klonteren. Het belangrijkste was dat ze testten hoeveel DCA ze in de bellen konden proppen. Ze ontdekten dat hun bellen ongelooflijk efficiënt waren en ongeveer 82,94% van de medicatie die ze erin probeerden te stoppen, vasthielden. Dit betekent dat er heel weinig van de medicatie verloren ging; bijna alles zat veilig opgeborgen in de vetbellen, klaar voor levering.

Vervolgens testten ze of hun "sleutel-bellen" daadwerkelijk beter werkten dan de gewone bellen. Ze gebruikten een speciale lichtgevende kleurstof om de bellen te volgen terwijl ze de bewakers naderden (die in een laboratorium waren gekweekt uit menselijke cellen). De resultaten waren alsof je een VIP ziet passeren terwijl een gewone persoon bij de poort wordt tegengehouden. De bellen met de mannose-sleutels werden veel sneller en in veel grotere aantallen opgeslokt door de bewakers dan de gewone bellen of de vrij zwevende DCA. De bewakers leken de suikersleutel te herkennen en trokken de bellen enthousiast naar binnen. Dit bewees dat de bezorgwagen zijn lading succesvol in de doelcellen aan het smokkelen was.

Ten slotte, de grote vraag: heeft deze levering de bewakers ook echt wakker gemaakt? De onderzoekers keken naar de bewakers nadat ze de met DCA geladen bellen hadden gegeten. Voordat de behandeling begon, was het grootste deel van de bewakers (ongeveer 76,8%) in de "slaperige" modus, met een badge waarop stond "M2" (de helper voor kanker). Na het eten van de bellen veranderde de situatie drastisch. Het aantal slaperige bewakers daalde naar slechts 21,7%. In plaats daarvan schakelde een groot aantal bewakers (68,3%) over naar de "boze" modus, met een badge waarop stond "M1" (de vechter). Dit betekent dat het leveringssysteem niet alleen de medicatie naar binnen bracht, maar ook succesvol de schakelaar omzet, waardoor de bewakers werden geherprogrammeerd van kankerhelpers naar kankervechters.

Het artikel controleerde ook of de bellen toxisch waren. Ze ontdekten dat de bellen bij de juiste doses veilig waren voor de cellen, maar als ze te veel DCA erin stopten, zouden de cellen beschadigd raken, wat te verwachten is. Het "optimale punt" waar de bellen het beste werkten zonder de cellen te doden, lag rond de 13,47 micromolair. Het team concludeerde dat ze door deze gerichte nanoliposomen te gebruiken, het probleem van het verdwalen van DCA en het falen om cellen binnen te dringen, konden overwinnen. Ze lieten zien dat deze methode een veelbelovende manier is om de ingehuurde bewakers van de kanker te misleiden zodat ze zich tegen hun eigen bazen keren. Hoewel deze studie in een laboratoriumschaaltje werd uitgevoerd en nog niet bij een levend persoon, suggereert het dat deze "suikersleutel-belwagen" een krachtig nieuw instrument kan zijn voor toekomstige kanker-immunotherapie, om het eigen leger van het lichaam te helpen terugvechten tegen de tumor.