Targeted Nanoliposomal Delivery of Dichloroacetate Promotes Uptake and Phenotypic Reprogramming of THP-1-Derived Tumor-Associated Macrophages

Imaginez que votre corps soit une ville bouillonnante et qu'à l'intérieur de cette ville, il y ait de minuscules gardes de sécurité appelés macrophages. Leur travail est de patrouiller dans les rues, de manger les déchets et de combattre les envahisseurs comme les bactéries ou les virus. Habituellement, ces gardes sont robustes, colériques et prêts à attaquer tout ce qui semble suspect. Mais dans une ville assiégée par un gang criminel appelé « cancer », les méchants ont un tour de passe-passe très rusé : ils engagent les gardes de sécurité pour travailler pour eux. Les cellules cancéreuses murmurent des mots doux aux gardes, les convainquant de se détendre, d'arrêter de se battre et même d'aider à construire des tunnels secrets (vaisseaux sanguins) pour que le gang criminel puisse grandir et se propager. Ces gardes « transformés » sont appelés macrophages associés aux tumeurs (TAM), et ils sont principalement en mode « endormi », ce qui aide le cancer à gagner.

Les scientifiques ont essayé de comprendre comment réveiller ces gardes et les rendre à nouveau colériques, pour les transformer de nouveau en protecteurs de la ville. Une idée implique un produit chimique appelé dichloroacétate (DCA). Considérez le DCA comme un petit interrupteur qui bascule la source d'énergie d'une cellule d'une batterie à faible efficacité (fermentation du sucre) vers un moteur de haute performance (combustion de l'oxygène). Lorsque vous actionnez cet interrupteur dans les gardes endormis, cela les rend grincheux et prêts à combattre. Mais il y a un pièat : le DCA est comme un fantôme timide. Il erre dans le corps, se perd et ne parvient pas à pénétrer dans les maisons des gardes (les cellules) en quantités suffisantes pour faire son travail. Il a besoin d'un service de livraison. C'est là que commence l'histoire de cette nouvelle recherche : pouvons-nous construire un camion de livraison spécial qui glisse le DCA directement au cœur des gardes endormis pour les réveiller ?

Les chercheurs de ce papier, dirigés par Win Darmanto et son équipe, ont décidé de construire exactement ce genre de camion de livraison. Ils ont créé de minuscules sphères semblables à des bulles appelées « nanoliposomes ». Imaginez-les comme des bulles de savon microscopiques faites de graisse, assez petites pour nager dans le flux sanguin. À l'intérieur de ces bulles, ils ont piégé la substance chimique DCA. Mais ils n'ont pas seulement fabriqué des bulles ordinaires ; ils voulaient s'assurer que les bulles ne collent qu'aux gardes endormis et non à tout le monde. Pour ce faire, ils ont décoré l'extérieur des bulles avec une « clé » spéciale faite de mannose (un type de sucre). Les gardes endormis possèdent une « serrure » spécifique sur leur porte d'entrée (un récepteur appelé CD206) qui adore le mannose. En attachant cette clé de sucre, les chercheurs espéraient que les bulles seraient invitées directement à l'intérieur des cellules des gardes.

D'abord, l'équipe devait s'assurer que leurs bulles étaient correctement construites. Ils les ont mesurées et ont constaté qu'elles faisaient environ 158 nanomètres de large — minuscules, mais de la taille idéale pour être stables et entrer dans les cellules. Ils ont vérifié leur charge et ont découvert qu'elle était légèrement négative, ce qui les aide à flotter joliment sans s'agglutiner. Plus important encore, ils ont testé la quantité de DCA qu'ils pouvaient y enfourner. Ils ont découvert que leurs bulles étaient incroyablement efficaces, conservant environ 82,94 % du médicament qu'ils tentaient d'y mettre. Cela signifie que très peu de la médecine a été gaspillée ; presque tout était sagement niché à l'intérieur des bulles de graisse, prêt pour la livraison.

Ensuite, ils ont testé si leurs bulles « dotées d'une clé » fonctionnaient réellement mieux que les bulles régulières. Ils ont utilisé un colorant fluorescent spécial pour suivre les bulles lorsqu'elles approchaient des gardes (qui avaient été cultivés à partir de cellules humaines en laboratoire). Les résultats étaient comme regarder un VIP passer la sécurité pendant qu'une personne ordinaire est arrêtée à la porte. Les bulles avec les clés de mannose ont été avalées par les gardes beaucoup plus rapidement et en bien plus grand nombre que les bulles simples ou le DCA flottant librement. Les gardes semblaient reconnaître la clé de sucre et aspiraient avidement les bulles à l'intérieur d'eux. Cela a prouvé que le camion de livraison réussissait à glisser sa cargaison dans les cellules cibles.

Enfin, la grande question : cette livraison a-t-elle vraiment réveillé les gardes ? Les chercheurs ont observé les gardes après qu'ils aient consommé les bulles chargées de DCA. Avant le traitement, la plupart des gardes (environ 76,8 %) étaient en mode « endormi », portant un badge indiquant « M2 » (l'auxiliaire du cancer). Après avoir consommé les bulles, la situation a radicalement changé. Le nombre de gardes endormis est tombé à seulement 21,7 %. Au lieu de cela, un nombre énorme de gardes (68,3 %) est passé en mode « colérique », portant un badge indiquant « M1 » (le combattant). Cela signifie que le système de livraison n'a pas seulement apporté le médicament ; il a réussi à actionner l'interrupteur, reprogrammant les gardes de l'aide au cancer en combattants du cancer.

Le papier a également vérifié si les bulles étaient toxiques. Ils ont découvert qu'aux doses appropriées, les bulles étaient sans danger pour les cellules, mais si l'on y chargeait trop de DCA, les cellules seraient endommagées, ce qui est attendu. Le « point idéal » où les bulles fonctionnaient le mieux sans tuer les cellules était d'environ 13,47 micromolaires. L'équipe a conclu qu'en utilisant ces nanoliposomes ciblés, ils pouvaient surmonter le problème du DCA qui se perd et échoue à entrer dans les cellules. Ils ont montré que cette méthode est une voie prometteuse pour tromper les gardes engagés par le cancer afin qu'ils se retournent contre leurs propres patrons. Bien que cette étude ait été réalisée dans une boîte de Pétri et non encore sur une personne vivante, elle suggère que ce « camion-bulle à clé de sucre » pourrait être un nouvel outil puissant pour la future immunothérapie du cancer, aidant l'armée du corps à lutter en retour contre la tumeur.