Novel senolytic and senescence-suppressing compounds overcome senescence-driven chemoresistance in NSCLC
Questo studio identifica che la chemioterapia a base di platino induce la senescenza indotta dalla terapia nel NSCLC, portando alla resistenza ai farmaci, e dimostra che gli agenti senolitici e soppressori della senescenza riposizionabili (come Venetoclax, Auranofin e Amiloride) possono superare efficacemente questa resistenza e aumentare la sensibilità al trattamento.
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Il tumore al polmone rimane una delle sfide più formidabili della medicina moderna, responsabile di più morti di qualsiasi altra neoplasia in tutto il mondo. Sebbene i trattamenti si siano evoluti significativamente, in particolare con nuovi farmaci che colpiscono specifiche mutazioni genetiche o potenziano il sistema immunitario, la chemioterapia standard basata su farmaci a base di platino svolge ancora un ruolo centrale per molti pazienti. Questi farmaci agiscono danneggiando il DNA delle cellule in rapida divisione, sperando di uccidere il tumore prima che si diffonda. Tuttavia, un problema ostinato persiste: anche quando il trattamento sembra funzionare inizialmente, il cancro spesso ritorna. La scienza recente ha scoperto una ragione nascosta di questo fallimento. Invece di morire, alcune cellule cancerose possono entrare in uno stato di animazione sospesa noto come senescenza. In questo stato, le cellule smettono di dividersi ma non muoiono. Rimangono vive, metabolicamente attive e capaci di secernere segnali che possono incoraggiare le cellule tumorali vicine a crescere e a resistere ai trattamenti futuri. Questo fenomeno, chiamato senescenza indotta dalla terapia, trasforma una potenziale vittoria in una minaccia a lungo termine, poiché queste cellule dormienti possono eventualmente risvegliarsi e causare la recidiva della malattia.
I ricercatori dell'Università di Anversa e dell'Ospedale Universitario di Anversa si sono posti l'obiettivo di risolvere questo specifico problema nel tumore al polmone non a piccole cellule, la forma più comune della malattia. Il loro lavoro si concentra su due strategie distinte per gestire queste cellule dormienti e ostinate. Il primo approccio consiste nel trovare farmaci che possano cacciare ed eliminare selettivamente queste cellule senescenti, un concetto noto come senolitici. La seconda strategia mira a impedire alle cellule di entrare in questo stato di dormienza sin dallamente principio, utilizzando quelli che vengono chiamati soppressori della senescenza. Testando una vasta gamma di farmaci già esistenti, il team ha scoperto che diversi farmaci già approvati per altre condizioni potevano essere riutilizzati per affrontare questo specifico tipo di resistenza al tumore al polmone.
L'indagine è iniziata confermando come la chemioterapia standard influenzi le cellule del tumore al polmone in un ambiente di laboratorio. I ricercatori hanno trattato due diversi tipi di cellule di tumore al polmone con cisplatino, un comune farmaco a base di platino utilizzato nelle cliniche. Dopo cinque giorni, hanno osservato che una parte significativa delle cellule era entrata nello stato senescente. Queste cellule erano più grandi del normale, avevano smesso di dividersi e mostravano specifici marcatori chimici che confermavano il loro stato di dormienza. Fondamentalmente, il team ha scoperto che queste cellule senescenti non erano solo inattive; esse erano attivamente impegnate a secernere segnali infiammatori che potevano indurre lo stesso stato di dormienza nelle cellule sane vicine. Ciò ha confermato che la chemioterapia stessa stava creando una riserva di cellule pericolose e resistenti ai farmaci che potevano compromettere il successo a lungo termine del trattamento.
Per trovare un modo per rimuovere queste cellule, il team si è rivolto a un enorme database di interazioni farmacologiche e profili genetici. Hanno cercato composti che potessero sfruttare le specifiche debolezze di queste cellule senescenti. La loro ricerca ha evidenziato diversi candidati promettenti, inclusi farmaci che colpiscono le proteine responsabili del mantenimento in vita delle cellule. Due farmaci ben noti, venetoclax e navitoclax, già utilizzati per trattare i tumori del sangue, hanno mostrato una capacità notevole di uccidere le cellule senescenti del polmone lasciando le cellule normali e sane sostanzialmente indenni. I ricercatori hanno identificato anche altri due composti con effetti simili: una molecola chiamata BTSA1, che attiva una proteina che innesca la morte cellulare, e l'auranofin, un composto a base d'oro originariamente approvato per il trattamento dell'artrite reumatoide. Quando testati, questi farmaci hanno eliminato con successo le cellule senescenti in laboratorio, suggerendo che potrebbero spianare la strada a una cura più efficace.
In parallelo, il team ha esplorato la seconda strategia: impedire alle cellule di diventare senescenti sin dall'inizio. Utilizzando gli stessi dati genetici, hanno identificato altri due farmaci che sembravano bloccare la via che conduce a questo stato di dormienza. Uno era l'amiloride, un farmaco comunemente usato per trattare l'ipertensione e la ritenzione idrica, e l'altro era il NECA, un composto che interagisce con i recettori dell'adenosina nel corpo. Quando i ricercatori hanno aggiunto questi farmaci al trattamento chemioterapico, hanno scoperto che molte meno cellule tumorali entravano nello stato senescente. Invece di diventare dormienti e resistenti, le cellule rimanevano in uno stato in cui erano più vulnerabili alla chemioterapia stessa. Questo approccio ha efficacementmente bloccato la formazione della pericolosa riserva di cellule dormienti prima che potesse stabilirsi.
Forse il risultato più intrigante è emerso quando i ricercatori hanno combinato queste due strategie. Hanno scoperto che, quando utilizzavano i farmaci soppressori per impedire alle cellule di diventare completamente senescenti, le cellule rimanenti diventavano ancora più sensibili ai farmaci progettati per ucciderle. In altre parole, impedendo alle cellule di entrare nel loro modo di protezione dormiente, i ricercatori le hanno rese bersagli più facili per i farmaci senolitici. Questa combinazione ha creato un potente colpo combinato: i soppressori mantenevano le cellule in uno stato vulnerabile, e i killer le rimuovevano efficientemente. Questa sinergia è stata particolarmente forte con venetoclax e auranofin, dove la combinazione ha portato a un tasso di morte cellulare molto più alto rispetto a quanto ciascun farmaco potesse ottenere da solo.
Per garantire che questi risultati non fossero limitati alle cellule coltivate in laboratorio, il team ha esaminato campioni di tessuto reali da pazienti con tumore al polmone che avevano ricevuto chemioterapia prima dell'intervento chirurgico. Hanno scoperto che i target molecolari specifici per questi farmaci erano effettivamente presenti nei tumori dei pazienti. Le proteine che il venetoclax e il navitoclax colpiscono, così come i canali e i recettori bersaglio di amiloride e NECA, erano tutti espressi nelle cellule tumorali di questi pazienti. Questa conferma suggerisce che i meccanismi osservati in laboratorio sono rilevanti per la vera malattia umana e che questi farmaci potrebbero potenzialmente funzionare in un contesto clinico.
Lo studio conclude che il ciclo di fallimento del trattamento nel tumore al polmone può essere interrotto mirando alle cellule senescenti che sopravvivono alla chemioterapia. I ricercatori hanno identificato un insieme di farmaci già esistenti, sicuri e approvati che possono o uccidere questi sopravvissuti o impedire loro di formarsi sin dall'inizio. Poiché questi farmaci sono già noti per essere sicuri per l'uso umano in altri contesti, essi offrono una via rapida verso nuovi studi clinici. Integrando queste strategie mirate alla senescenza nei piani di trattamento attuali, i medici potrebbero essere in grado di superare la resistenza che porta alla recidiva, migliorando infine i tassi di sopravvivenza per i pazienti con tumore al polmone non a piccole cellule. Il lavoro fornisce una chiara linea guida preclinica per trasformare un grande ostacolo nel trattamento del cancro in un bersaglio gestibile.
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