Novel senolytic and senescence-suppressing compounds overcome senescence-driven chemoresistance in NSCLC
Este estudio identifica que la quimioterapia basada en platino induce la senescencia inducida por el tratamiento en el CPNM, lo que conduce a la resistencia a los fármacos, y demuestra que agentes senolíticos y supresores de la senescencia que pueden ser reutilizados (tales como Venetoclax, Auranofin y Amilorida) pueden superar eficazmente esta resistencia y mejorar la sensibilidad al tratamiento.
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El cáncer de pulmón sigue siendo uno de los desafíos más formidables de la medicina moderna, responsable de más muertes que cualquier otra malignidad en todo el mundo. Si bien los tratamientos han avanzado significamente, particularmente con nuevos fármacos que se dirigen a mutaciones genéticas específicas o potencian el sistema inmunitario, la quimioterapia estándar utilizando fármacos basados en platino sigue desempeñando un papel central para muchos pacientes. Estos fármacos actúan dañando el ADN de las células que se dividen rápidamente, con la esperanza de matar al tumor antes de que se propague. Sin embargo, persiste un problema obstinado: incluso cuando el tratamiento parece funcionar inicialmente, el cáncer suele reaparecer. La ciencia reciente ha descubierto una razón oculta de este fracaso. En lugar de morir, algunas células cancerosas pueden entrar en un estado de animación suspendida conocido como senescencia. En este estado, las células dejan de dividirse pero no mueren. Permanecen vivas, metabólicamente activas y capaces de secretar señales que pueden fomentar el crecimiento de las células tumorales cercanas y su resistencia a futuros tratamientos. Este fenómeno, llamado senescencia inducida por la terapia, convierte una victoria potencial en una amenaza a largo plazo, ya que estas células latentes pueden eventualmente "despertar" y provocar la recurrencia de la enfermedad.
Investigadores de la Universidad de Amberes y del Hospital Universitario de Amberes se han propuesto resolver este problema específico en el cáncer de pulmón de células no pequeñas, la forma más común de la enfermedad. Su trabajo se centra en dos estrategias distintas para lidiar con estas células latentes y obstinadas. El primer enfoque consiste en encontrar fármacos que puedan rastrear y eliminar selectivamente estas células senescentes, un concepto conocido como senolíticos. La segunda estrategia tiene como objetivo evitar que las células entren en este estado de latencia en primer lugar, utilizando lo que se denominan supresores de la senescencia. Al probar una amplia gama de medicamentos existentes, el equipo descubrió que varios fármacos ya aprobados para otras afecciones podrían ser reutilizados para abordar este tipo específico de resistencia al cáncer de pulmón.
La investigación comenzó confirmando cómo la quimioterapia estándar afecta a las células de cáncer de pulmón en un entorno de laboratorio. Los investigadores trataron dos tipos diferentes de células de cáncer de pulmón con cisplatino, un fármaco común basado en platino utilizado en clínicas. Después de cinco días, observaron que una parte significativa de las células había entrado en el estado senescente. Estas células eran más grandes que las normales, habían dejado de dividirse y mostraban marcadores químicos específicos que confirmaban su estado latente. Crucialmente, el equipo descubrió que estas células senescentes no solo estaban inactivas, sino que secretaban activamente señales inflamatorias que podían inducir el mismo estado de latencia en las células sanas vecinas. Esto confirmó que la propia quimioterapia estaba creando un reservorio de células peligrosas y resistentes a los fármacos que podría socavar el éxito del tratamiento a largo plazo.
Para encontrar una manera de eliminar estas células, el equipo recurrió a una base de datos masiva de interacciones farmacológicas y perfiles genéticos. Buscaron compuestos que pudieran explotar las debilidades específicas de estas células senescentes. Su búsqueda destacó varios candidatos prometedores, incluyendo fármacos que atacan proteínas responsables de mantener vivas a las células. Dos fármacos bien conocidos, venetoclax y navitoclax, que ya se utilizan para tratar cánceres de la sangre, mostraron una capacidad notable para matar las células senescentes de pulmón mientras dejaban a las células normales y sanas prácticamente ilesas. Los investigadores también identificaron otros dos compuestos con efectos similares: una molécula llamada BTSA1, que activa una proteína que desencadena la muerte celular, y lauranofin, un compuesto basado en oro aprobado originalmente para tratar la artritis reumatoide. Al ser probados, estos fármacos eliminaron con éxito las células senescentes en el laboratorio, lo que sugiere que podrían despejar el camino para una cura más eficaz.
En paralelo, el equipo exploró la segunda estrategia: prevenir que las células se vuelvan senescentes en primer lugar. Utilizando los mismos datos genéticos, identificaron otros dos fármacos que parecían bloquear la vía que conduce a este estado de latencia. Uno fue el amilorida, un medicamento comúnmente utilizado para tratar la hipertensión arterial y la retención de líquidos, y el otro fue el NECA, un compuesto que interactúa con los receptores de adenosina en el cuerpo. Cuando los investigadores añadieron estos fármacos al tratamiento de quimioterapia, descubrieron que muchas menos células cancerosas entraban en el estado senescente. En lugar de volverse latentes y resistentes, las células permanecían en un estado en el que eran más vulnerables a la quimioterapia misma. Este enfoque detuvo eficazmente la formación del peligroso reservorio de células latentes antes de que pudiera establecerse.
Quizás el hallazgo más intrigante surgió cuando los investigadores combinaron estas dos estrategias. Descubrieron que cuando utilizaban los fármacos supresores para evitar que las células se volvieran plenamente senescentes, las células restantes se volvían aún más sensibles a los fármacos diseñados para matarlas. En otras palabras, al impedir que las células entraran en su modo de protección latente, los investigadores las convirtieron en objetivos más fáciles para los fármacos senolíticos. Esta combinación creó un potente golpe de uno-dos: los supresores mantenían a las células en un estado vulnerable, y los asesinos las eliminaban eficientemente. Esta sinergia fue particularmente fuerte con el venetoclax y la lauranofin, donde la combinación condujo a una tasa de muerte celular mucho mayor de la que cualquiera de los dos fármacos podría lograr por sí solo.
Para asegurar que estos hallazgos no se limitaban solo a células cultivadas en laboratorio, el equipo examinó muestras de tejido reales de pacientes con cáncer de pulmón que habían recibido quimioterapia antes de la cirugía. Encontraron que los objetivos moleculares específicos para estos fármacos estaban, de hecho, presentes en los tumores de los pacientes. Las proteínas que el venetoclax y el navitoclax atacan, así como los canales y receptores que el amilorida y el NECA atacan, estaban todos expresados en las células cancerosas de estos pacientes. Esta confirmación sugiere que los mecanismos observados en el laboratorio son relevantes para la enfermedad humana real y que estos fármacos podrían funcionar potencialmente en un entorno clínico.
El estudio concluye que el ciclo de fracaso del tratamiento en el cáncer de pulmón puede interrumpirse atacando las células senescentes que sobreviven a la quimioterapia. Los investigadores han identificado un conjunto de fármacos existentes, seguros y aprobados que pueden matar a estos supervivientes o evitar que se formen en primer lugar. Debido a que estos fármacos ya se conocen por ser seguros para el uso humano en otros contextos, ofrecen una vía rápida hacia nuevos ensayos clínicos. Al integrar estas estrategias de ataque a la senescencia en los planes de tratamiento actuales, los médicos pueden ser capaces de superar la resistencia que conduce a la recurrencia, mejorando en última instancia las tasas de supervivencia de los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas. El trabajo proporciona un esquema preclínico claro para convertir un obstáculo importante en el tratamiento del cáncer en un objetivo manejable.
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