Novel senolytic and senescence-suppressing compounds overcome senescence-driven chemoresistance in NSCLC
本研究确定了铂类化疗会诱导非小细胞肺癌（NSCLC）发生治疗诱导的衰老，从而导致耐药性，并证明了可重复利用的衰老细胞裂解剂和抑制衰老药物（如 Venetoclax、Auranofin 和 Amiloride）可以有效克服这种耐药性并增强治疗敏感性。
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肺癌仍然是现代医学面临的最严峻挑战之一，其导致的死亡人数超过了全球任何其他恶性肿瘤。尽管治疗手段已显著进步，特别是出现了针对特定基因突变或增强免疫系统的药物，但使用铂类药物的标准化学疗法在许多患者中仍发挥着核心作用。这些药物通过破坏快速分裂细胞的 DNA 来发挥作用，旨在肿瘤扩散前将其杀死。然而，一个顽固的问题依然存在：即使治疗最初看起来有效，癌症也经常复发。近期的科学研究揭示了这种失败背后的一个隐藏原因。一些癌细胞并没有死亡，而是进入了一种被称为“衰老”（senescence）的悬停状态。在这种状态下，细胞停止分裂但并未死亡。它们保持着生命体征，具有代谢活性，并能够分泌信号，从而鼓励附近的肿瘤细胞生长并产生耐药性。这种被称为“治疗诱导衰老”的现象将潜在的胜利变成了长期威胁，因为这些处于休眠状态的细胞最终可能会“苏醒”，导致疾病复发。
安特卫普大学和安特卫普大学医院的研究人员致力于解决非小细胞肺癌（最常见的肺癌类型）中的这一特定问题。他们的工作聚焦于应对这些顽固、休眠细胞的两套截然不同的策略。第一种方法涉及寻找能够选择性追踪并清除这些衰老细胞的药物，这一概念被称为“衰老细胞裂解术”（senolytics）。第二种策略旨在利用所谓的“衰老抑制剂”，防止细胞进入这种休眠状态。通过测试广泛的现有药物，该团队发现，几种已获批用于治疗其他疾病的药物可以被重新利用，以应对这种特定类型的肺癌耐药性。
调查始于在实验室环境下确认标准化学疗法如何影响肺癌细胞。研究人员用顺铂（一种临床常用的铂类药物）处理了两种不同类型的肺癌细胞。五天后，他们观察到很大一部分细胞进入了衰老状态。这些细胞比正常细胞更大，停止了分裂，并显示出证实其休眠状态的特定化学标记。至关重要的是，团队发现这些衰老细胞并非仅仅是不活跃，它们还在积极分泌炎症信号，这可能会诱导邻近的健康细胞进入同样的休眠状态。这证实了化学疗法本身正在制造一个危险的、具有耐药性的细胞库，从而削弱治疗的长期成功。
为了找到清除这些细胞的方法，团队转向了一个庞大的药物相互作用和遗传图谱数据库。他们寻找可能利用这些衰老细胞特定弱点的化合物。他们的搜索凸显了几个极具前景的候选药物，包括针对维持细胞存活所需蛋白质的药物。两种已用于治疗血液癌症的知名药物——委内托克（venetoclax）和纳威托克（navitoclax），表现出了能够杀死衰老肺癌细胞且基本不对正常健康细胞造成伤害的卓越能力。研究人员还发现了另外两种具有类似效果的化合物：一种是名为 BTSA1 的分子，它能激活触发细胞死亡的蛋白质；另一种是奥拉非诺（auranofin），一种最初用于治疗类风湿关节炎的金类化合物。在测试中，这些药物成功消除了实验室中的衰老细胞，表明它们可以为更有效的治愈扫清障碍。
与此同时，团队探索了第二种策略：防止细胞首先进入衰老状态。利用相同的遗传数据，他们确定了另外两种似乎可以阻断通往这种休眠状态路径的药物。其中一种是常用于治疗高血压和水肿的药物阿米洛利（amiloride），另一种是与体内腺苷受体相互作用的化合物 NECA。当研究人员将这些药物添加到化学疗法中时，他们发现进入衰老状态的癌细胞显著减少。这些细胞不再变得休眠且具有耐药性，而是保持在一种对化疗本身更为脆弱的状态。这种方法有效地在危险的休眠细胞库建立起来之前阻止了其形成。
或许最令人兴奋的发现出现在研究人员结合这两种策略时。他们发现，当使用抑制剂药物来防止细胞完全进入衰老状态时，剩余的细胞会对旨在杀死它们的药物变得更加敏感。换句话说，通过阻止细胞进入其保护性的休眠模式，研究人员使它们更容易成为裂解药物的目标。这种结合创造了一个强大的“一二连击”：抑制剂让细胞保持在脆弱状态，而裂解药物则高效地清除它们。这种协同作用在委内托克和奥拉非诺的组合中尤为显著，这种组合导致的细胞死亡率远高于单一药物的效果。
为了确保这些发现不仅限于实验室培养的细胞，团队还检查了接受过手术前化疗的实际肺癌患者组织样本。他们发现，这些药物的特定分子靶点确实存在于患者的肿瘤中。委内托克和纳威托克所针对的蛋白质，以及阿米洛利和 NECA 所针对的通道与受体，均在这些患者的癌细胞中表达。这一确认表明，在实验室中观察到的机制与真实的人类疾病相关，并且这些药物有可能在临床环境中发挥作用。
研究结论指出，通过针对那些在化疗后存活下来的衰老细胞，可以中断肺癌的治疗失败循环。研究人员已经确定了一组现有的、安全的且已获批的药物，可以用来杀死这些幸存者，或者防止它们形成。由于这些药物在其他背景下已被证明对人体是安全的，因此它们为新的临床试验提供了快速路径。通过将这些针对衰老的策略整合到目前的治疗方案中，医生或许能够克服导致复发的耐药性，最终提高非小细胞肺癌患者的生存率。这项工作提供了一个清晰的临床前蓝图，将癌症治疗中的一个主要障碍转化为一个可控的目标。
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