Novel senolytic and senescence-suppressing compounds overcome senescence-driven chemoresistance in NSCLC

Longitudinale longkanker blijft een van de meest vormende uitdagingen in de moderne geneeskunde, verantwoordelijk voor meer doden dan welke andere maligniteit ook wereldwijd. Hoewel behandelingen aanzienlijk zijn geavanceerd, met name door nieuwe medicijnen die zich richten op specifieke genetische mutaties of het immuunsysteem stimuleren, speelt standaard chemotherapie met platinumhoudende medicijnen nog steeds een centrale rol voor veel patiënten. Deze medicijnen werken door het DNA van snel delende cellen te beschadigen, in de hoop de tumor te doden voordat deze zich verspreidt. Echter, een hardnekkig probleem blijft bestaan: zelfs wanneer de behandeling aanvankelijk succesvol lijkt, keert de kanker vaak terug. Recente wetenschap heeft een verborgen reden voor dit falen ontdekt. In plaats van te sterven, kunnen sommige kankercellen in een staat van zwevende animatie terechtkomen, bekend als senescentie. In deze staat stoppen de cellen met delen, maar gaan ze niet dood. Ze blijven levend, metabolisch actief en in staat om signalen uit te scheiden die nabijgelegen tumorcellen kunnen aanmoedigen om te groeien en toekomstige behandelingen te weerstaan. Dit fenomeen, genaamd therapie-geïnduceerde senescentie, verandert een potentiële overwinning in een langetermijnbedreiging, aangezien deze slapende cellen uiteindelijk kunnen ontwaken en de ziekte kunnen doen terugkeren.

Onderzoekers aan de Universiteit van Antwerpen en het Universitair Ziekenhuis Antwerpen hebben zich ingesteld om dit specifieke probleem bij niet-kleincellige longkanker op te lossen, de meest voorkomende vorm van de ziekte. Hun werk richt zich op twee verschillende strategieën om deze hardnekkige, slapende cellen aan te pakken. De eerste benadering houdt in dat er medicijnen worden gevonden die selectief deze senescente cellen kunnen opsporen en elimineren, een concept dat bekend staat als senolytica. De tweede strategie heeft als doel de cellen er vanaf te houden dat ze überhaupt in deze slapende staat terechtkomen, met behulp van wat men senescentie-onderdrukkers noemt. Door een breed scala aan bestaande medicijnen te testen, ontdekte het team dat verschillende medicijnen die al voor andere aandoeningen zijn goedgekeurd, konden worden hergebruikt om deze specifieke vorm van longkankerresistentie aan te pakken.

Het onderzoek begon met het bevestigen van hoe standaard chemotherapie longkankercellen beïnvloedt in een laboratoriumsetting. De onderzoekers behandelden twee verschillende typen longkankercellen met cisplatin, een veelgebruikt platinumhoudend medicijn in de kliniek. Na vijf dagen observeerden zij dat een aanzienlijk deel van de cellen in de senescente staat was gegaan. Deze cellen waren groter dan normaal, waren gestopt met delen en vertoonden specifieke chemische markers die hun slapende status bevestigden. Cruciaal was dat het team ontdekte dat deze senescente cellen niet slechts inactief waren; ze scheidden actief ontstekingssignalen uit die dezelfde slapende staat kunnen induceren in nabijgelegen gezonde cellen. Dit bevestigde dat de chemotherapie zelf de reservoir van gevaarlijke, medicijnresistente cellen creëerde die het langetermijnsucces van de behandeling konden ondermijnen.

Om een manier te vinden om deze cellen te verwijderen, maakte het team gebruik van een enorme database van medicijninteracties en genetische profielen. Ze zochten naar verbindingen die mogelijk de specifieke zwakheden van deze senescente cellen kunnen uitbuiten. Hun zoektocht bracht verschillende veelbelovende kandidaten aan het licht, waaronder medicijnen die zich richten op eiwitten die verantwoordelijk zijn voor het in leven houden van cellen. Twee bekende medicijnen, venetoclax en navitoclax, die al worden gebruikt bij de behandeling van bloedkankers, vertoonden een opmerkelijk vermogen om de senescente longkankercellen te doden, terwijl normale, gezonde cellen grotendeels ongemoeid bleven. De onderzoekers identificeerden ook twee andere verbindingen met vergelijkbare effecten: een molecuul genaamd BTSA1, dat een eiwit activeert dat celdood triggert, en auranofin, een goudhoudende verbinding die oorspronkelijk werd goedgekeurd voor de behandeling van reumatoïde artritis. Bij tests elimineerden deze medicijnen de senescente cellen succesvol in het lab, wat suggereert dat ze de weg vrij kunnen maken voor een effectiever genezingsproces.

Parallel hieraan verkende het team de tweede strategie: het voorkomen dat de cellen senescent worden. Met behulp van dezelfde genetische gegevens identificeerden zij twee andere medicijnen die de route naar deze slapende staat leken te blokkeren. De een was amiloride, een medicijn dat gewoon wordt gebruikt voor de behandeling van hoge bloeddruk en vochtretentie, en de ander was NECA, een verbinding die interageert met adenosine-receptoren in het lichaam. Wanneer de onderzoekers deze medicijnen toevoegden aan de chemotherapiebehandeling, merkten zij dat veel minder kankercellen in de senescente staat gingen. In plaats van inactief en resistent te worden, bleven de cellen in een staat waarin ze kwetsbaarder waren voor de chemotherapie zelf. Deze benadering stopte effectief de vorming van de gevaarlijke reservoir van slapende cellen voordat deze zich kon vestigen.

Misschien wel de meest intrigerende bevinding kwam voort uit het feit dat de onderzoekers deze twee strategieën combineerden. Zij ontdekten dat wanneer zij de onderdrukkers gebruikten om te voorkomen dat de cellen volledig senescent werden, de resterende cellen zelfs gevoeliger werden voor de medicijnen die bedoeld waren om hen te doden. Met andere woorden, door de cellen te verhinderen in hun beschermende slapende modus te gaan, maakten de onderzoekers hen makkelijkere doelwitten voor de senolytische medicijnen. Deze combinatie creëerde een krachtige één-twee-slag: de onderdrukkers hielden de cellen in een kwetsbare staat, en de 'moordenaars' verwijderden hen efficiënt. Deze synergie was bijzonder sterk bij venetoclax en auranofin, waarbij de combinatie leidde tot een veel hoger percentage celsterfte dan elk van de medicijnen alleen zou kunnen bereiken.

Om te waarborgen dat deze bevindingen niet beperkt waren tot laboratoriumcellen, onderzocht het team daadwerkelijke weefselmonsters van longkankerpatiënten die eerder chemotherapie hadden ontvangen vóór een operatie. Zij vonden dat de specifieke moleculaire doelwitten voor deze medicijnen inder in de tumor van de patiënten aanwezig waren. De eiwitten die venetoclax en navitoclax targeten, evenals de kanalen en receptoren die door amiloride en NECA worden getarget, waren allemaal tot expressie gebracht in de kankercellen van deze patiënten. Deze bevestiging suggereert dat de mechanismen die in het laboratorium zijn waargenomen, relevant zijn voor de werkelijke menselijke ziekte en dat deze medicijnen potentieel in een klinische setting kunnen werken.

De studie concludeert dat de cyclus van behandelingsfalen bij longkanker onderbroken kan worden door de senescente cellen aan te pakken die de chemotherapie overleven. De onderzoekers hebben een reeks bestaande, veilige en goedgekeurde medicijnen geïdentificeerd die ofwel deze overlevers kunnen doden, ofwel voorkomen dat ze ontstaan. Omdat deze medicijnen al bekend zijn als veilig voor menselijk gebruik in andere contexten, bieden zij een snelle weg naar nieuwe klinische studies. Door deze senescentie-gerichte strategieën te integreren in huidige behandelplannen, kunnen artsen mogelijk de resistentie overwinnen die leidt tot recidive, wat uiteindelijk de overlevingskansen van patiënten met niet-kleincellige longkanker verbetert. Het werk biedt een duidelijk, preklinisch blauwdruk om een grote hindernis in de kankerbehandeling om te vormen tot een beheersbaar doelwit.