Early strong anticholinergic initiation and 30-day mortality in older inpatients with dementia: a target trial emulation
Questa emulazione di un trial target utilizzando i dati MIMIC-IV ha rilevato che l'estrema rarità dell'inizio di una forte terapia anticolinergica nei pazienti anziani ricoverati con demenza ha impedito una stima clinicamente interpretabile della mortalità a 30 giorni, mentre un'analisi landmark separata ha prodotto risultati imprecisi che non sono stati in grado di stabilire sicurezza o causalità.
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Ogni anno, milioni di anziani affetti da demenza vengono ricoverati in ospedale per malattie acute. Per molti di questi pazienti, il soggiorno ospedaliero stesso diventa una nuova sfida per la salute. Lo stress di un nuovo ambiente, la interruzione della routine e l'introduzione di numerosi nuovi farmaci possono scatenare una confusione improvvisa e grave, nota come delirio. Tra i molti farmaci somministrati in ospedale, una classe specifica chiamata anticolinergici forti è spesso oggetto di scrutinio. Questi medicinali, che bloccano una sostanza chimica naturale nel cervello per trattare problemi come il controllo della vescica o la nausea, sono noti per comportare dei rischi per le persone anziane. Possono peggiorare la confusione, aumentare la probabilità di delirio e potenzialmente portare alla morte. Sebbene i medici sappiano che questi farmaci possono essere pericolosi in generale, una domanda critica rimane senza risposta per coloro che sono già ricoverati con demenza: se un paziente viene ricoverato e non ha ancora questi farmaci nella sua lista, è sicuro iniziarne uno durante i primi due giorni di cura?
Per rispondere a questo, i ricercatori si sono rivolti a una vasta collezione di record ospedalieri del mondo reale di Boston, che copre oltre un decennio. Hanno trattato questi dati come se fossero un esperimento controllato, un metodo noto come emulazione di un trial target. In un mondo ideale, i medici assegnerebbero casualmente alcuni pazienti all'inizio di un forte anticolinergico entro 48 ore dal ricovero e altri a evitarlo completamente, per poi osservare chi sopravvive il mese successivo. Poiché un tale trial non è stato condotto, i ricercatori hanno cercato di ricostruire questo scenario utilizzando le cartelle cliniche elettroniche di 3.706 ricoveri ospedalieri. Si sono concentrati specificamente su pazienti sopra i 65 anni con demenza documentata, verificando se una dose confermata di un forte anticolinergico (escludendo un tipo specifico utilizzato per la nausea da movimento) fosse stata somministrata entro i primi due giorni. Hanno confrontato gli esiti di coloro che hanno ricevuto il farmaco rispetto a coloro che non lo hanno ricevuto, concentrandosi sul fatto se il paziente sia morto entro 30 giorni dal ricovero.
I ricercatori hanno scoperto che i dati semplicemente non contenevano informazioni sufficienti per rispondere alla domanda. Nell'intero gruppo di quasi 3.700 ricoveri, solo 47 pazienti hanno effettivamente ricevuto una dose confermata del farmaco anticolinergico forte specifico oggetto dello studio entro quella finestra critica di 48 ore. Questa estrema rarità significava che, quando i ricercatori hanno cercato di utilizzare metodi statistici per bilanciare i gruppi e rendere un confronto equo, la matematica è fallita. Il gruppo di pazienti che ha iniziato il farmaco era così piccolo e così diverso dal resto che i ricercatori non sono riusciti a produrre una stima affidabile del rischio. Era come se cercassero di misurare l'altezza media di un tipo raro di uccello guardando una foresta di milioni di altri uccelli; i pochi esemplari rari che avevano trovato non erano sufficienti per trarre una conclusione sull'intera specie. Di conseguenza, lo studio non ha potuto determinare se iniziare il farmaco precocemente aumentasse il rischio di morte, lo diminuisse o non avesse alcun effetto.
Poiché la domanda principale rimaneva senza risposta, il team ha provato un approccio diverso. Hanno guardato solo ai pazienti che erano ancora vivi e in ospedale 48 ore dopo il ricovero, confrontando coloro che avevano ricevuto il farmaco durante quei primi due giorni con coloro che non lo avevano ricevuto. Questo gruppo era più numeroso e il bilanciamento statistico tra i due lati era molto migliore. I risultati qui non hanno mostrato una chiara differenza nei ti di mortalità tra i due gruppi, ma i numeri erano troppo ampi e incerti per essere utili. I dati permettevano la possibilità che il farmaco potesse essere dannoso, ma permettevano anche la possibilità che fosse sicuro o addirittura benefico. L'incertezza era tale che lo studio non poteva confermare la sicurezza, né poteva provare il danno.
La conclusione ultima è che gli attuali record ospedalieri, nonostante siano vasti e dettagliati, non sono sufficienti a guidare i medici in questa specifica decisione. Lo studio esclude esplicitamente l'idea che possiamo usare questi dati per rassicurare i medici che è sicuro iniziare questi farmaci, o per avvertirli che sono sicuramente pericolosi. La mancanza di una risposta chiara non è un riscontro di sicurezza; è un riscontro di informazioni mancanti. I ricercatori hanno osservato che, affinché un futuro studio abbia successo, sarebbe necessario reclutare pazienti da molti ospedali diversi e garantire che l'amministrazione di questi farmaci sia accuratamente verificata. Fino a quando un tale studio non sarà condotto, i medici dovranno continuare a fare affidamento sulle linee guida esistenti che generalmente consigliano cautela con questi medicinali per i pazienti anziani con demenza, piuttosto che su qualsiasi nuova evidenza derivante da questa analisi. La questione se iniziare un forte anticolinergico nei primi due giorni di un soggiorno ospedaliero per un paziente con demenza rimane una decisione di sicurezza non risolta.
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