First-in-human evaluation of 225Ac-PSMA-Trillium™ (BAY 3563254; 225Ac felivotide mopaxetan) in metastatic castration-resistant prostate cancer: the phase 1 PAnTHA study
Lo studio di fase 1 PAnTHA dimostra che il radioligando emettitore alfa [225Ac]Ac-PSMA-Trillium presenta un profilo di sicurezza gestibile e una forte efficacia preliminare, incluso un tasso di risposta PSA50 del 62%, in pazienti pesantemente pretrattati con carcinoma prostatico resistente alla castrazione metastatico.
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Per gli uomini con cancro alla prostata in fase avanzata che non risponde più alla terapia ormonale, il panorama medico è stato a lungo definito da una difficile progressione. I trattamenti standard, inclusi la chemioterapia e i nuovi farmaci bloccanti gli ormoni, perdono spesso efficacia nel tempo, lasciando i pazienti con poche opzioni e un'aspettativa di vita misurata in mesi. Negli ultimi anni, è emersa un nuovo approccio che colpisce direttamente le cellule tumorali utilizzando radiazioni somministrate tramite una minuscola molecola. Questo metodo, noto come terapia con radioligandi mirata, funziona agganciando una particella radioattiva a una sostanza che cerca una specifica proteina presente sulla superficie delle cellule del cancro alla prostata. Una volta agganciata, la radiazione distrugge la cellula dall'interno. Sebbene una versione di questo trattamento che utilizza una particella emettitrice di particelle beta abbia mostrato successo, gli scienziati stavano esplorando se un diverso tipo di radiazione, molto più potente ma che viaggia una distanza molto più breve, potesse essere ancora più efficace. Questa radiazione più potente proviene da un raro isotopo chiamato attinio-225, che agisce come un cecchino microscopico, consegnando una dose letale di energia alla cellula tumorale pur risparmiando il tessuto sano circostante.
Un team di ricercatori ha recentemente condotto il primo studio sull'uomo per testare un nuovo farmaco progettato per sfruttare questa potente radiazione per il trattamento del cancro alla prostata metastatico. Il farmaco, noto come 225Ac-PSMA-Trillium, combina l'isotopo attinio-225 con una molecola che caccia specificamente le cellule del cancro alla prostata. Lo studio, che ha coinvolto cinquanta pazienti il cui cancro si era diffuso e che avevano già provato molteplici altri trattamenti, mirava a vedere se il farmaco fosse sicuro da usare e se potesse ridurre i tumori. I ricercatori hanno somministrato il farmaco per via endovenosa in cicli, aumentando gradualmente la quantità di radiazione somministrata a diversi gruppi di pazienti per trovare la dose ottimale. Hanno monitorato attentamente i pazienti per segni di danno, prestando particolare attenzione agli effetti collaterali che avevano causato problemi con farmaci simili in passato, come la bocca secca e il danno alle cellule del sangue.
I risultati di questa prova iniziale sono stati incoraggianti. Il farmaco si è dimostrato gestibile, con nessun paziente che ha manifestato le tossicità gravi e limitanti la vita che avrebbero interrotto lo studio. L'effetto collaterale più comune è stata la bocca secca, che si è verificata nella stragrande maggioranza dei pazienti, ma in quasi tutti i casi era da lieve a moderata e non ha costretto nessuno a interrompere il trattamento. Sebbene alcuni pazienti abbiano sperimentato una diminuzione del conteggio dei globuli bianchi o abbiano sviluppato anemia, questi problemi sono stati generalmente temporanei e si sono risolti con il tempo o con le cure mediche standard. Fondamentalmente, il trattamento ha mostrato forti segni di efficacia. Più della metà dei pazienti ha visto i livelli dell'antigene prostatico specifico, un importante marcatore dell'attività del cancro, diminuire di almeno la metà. Tra coloro i cui tumori potevano essere misurati tramite scansioni, la metà ha ottenuto una risposta parziale, il che significa che i loro tumori si sono visibilmente rimpiccioliti. I ricercatori hanno scoperto che i pazienti le cui cellule tumorali mostravano alti livelli della proteina bersaglio nelle scansioni di imaging tendevano ad avere le risposte più profonde al trattamento.
Sulla base di queste scoperte, il team ha identificato una dose specifica che bilanciava sicurezza ed efficacia per i test futuri. Hanno osservato che il farmaco è stato in grado di controllare la malattia per un periodo significativo in molti pazienti, con alcuni che hanno mantenuto una risposta per quasi nove mesi. Lo studio ha anche evidenziato che la capacità del farmaco di legarsi alle cellule tumorali era collegata al modo in cui funzionava, suggerendo che il meccanismo di puntamento stava operando come previsto. Sebbene lo studio fosse piccolo e focalizzato sulla sicurezza e sui primi segni di efficacia, i dati hanno fornito una chiara strada da seguire. I ricercatori hanno concluso che questo nuovo approccio, che somministra una forma altamente potente di radiazione direttamente al bersaglio, è un'opzione praticabile per i pazienti che hanno esaurito altri trattamenti. Il lavoro prepara il campo per studi più ampi per confermare questi risultati iniziali e determinare esattamente come questo potente strumento possa essere utilizzato al meglio per estendere e migliorare la vita degli uomini con cancro alla prostata in fase avanzata.
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