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First-in-human evaluation of 225Ac-PSMA-Trillium™ (BAY 3563254; 225Ac felivotide mopaxetan) in metastatic castration-resistant prostate cancer: the phase 1 PAnTHA study

第1相PAnTHA試験は、高度に前治療を受けた転移性去勢抵抗性前立腺癌患者において、アルファ線放出放射性リガンドである[225Ac]Ac-PSMA-Trilliumが、62%のPSA50奏効率を含む強力な予備的有効性と管理可能な安全性プロファイルを示すことを実証している。

原著者： Fred Saad, Sebastien Hotte, Anuradha Jayaram, Carlos Artigas, Ramy Saleh, Corinne Maurice-Dror, Siska Van Bruwaene, Cristina Boixareu, Nina Tunariu, Zineb Hamilou, Daniel Juneau, Charles Glaus, Katrin

公開日 2026-09-08

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CC BY 4.0

原著者： Fred Saad, Sebastien Hotte, Anuradha Jayaram, Carlos Artigas, Ramy Saleh, Corinne Maurice-Dror, Siska Van Bruwaene, Cristina Boixareu, Nina Tunariu, Zineb Hamilou, Daniel Juneau, Charles Glaus, Katrina Walker, Miroslav Doskalek, Ying Wang, Urs Hagemann, Christoph Griessinger, Dominik Rüttinger, Abdel Nasser Hosein, Johann de Bono

原論文は CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/) でライセンスされています。 ✨ これは以下の論文のAI生成解説です。著者が執筆または承認したものではありません。技術的な正確性については原論文を参照してください。免責事項の全文を読む

ホルモン療法がもはや効かなくなった進行性前立腺がんを患う男性にとって、医学的な状況は長い間、困難な進行によって定義されてきました。化学療法や新しいホルモン遮断薬を含む標準的な治療法は、時間の経過とともに効果を失うことが多く、患者には選択肢がほとんど残されず、余命は数ヶ月単位で測られることになります。近年、微小な分子を用いて放射線を送り込み、がん細胞を直接標的にする新しいアプローチが登場しました。標的放射リガンド療法として知られるこの手法は、前立腺がん細胞の表面にある特定のタンパク質を探索する物質に、放射性粒子を結合させることで機能します。一度結合すると、放射線が細胞の内部から細胞を破壊します。ベータ線を放出する粒子を用いたバージョンのこの治療法は成功を示してきましたが、科学者たちは、より強力でありながらはるかに短い距離しか移動しない別の種類の放射線が、さらに効果的である可能性を探ってきました。このより強力な放射線は、アクチニウム-225と呼ばれる希少な同位体によるもので、これは微小なスナイパーのように振る舞い、周囲の健康な組織を保護しながら、がん細胞に致命的なエネルギーの量を届けます。

研究チームは最近、転移性前立腺がんを治療するために、この強力な放射線を活用するように設計された新薬をヒトでテストする最初の研究を実施しました。225Ac-PSMA-Trilliumとして知られるこの薬剤は、アクチニウム-225同位体と、前立腺がん細胞を特異的に追跡する分子を組み合わせたものです。がんが転移しており、すでに複数の他の治療を試みた50人の患者を対象としたこの研究は、薬の使用が安全であるか、そして腫瘍を縮小させることができるかを検証することを目的としました。研究者たちは、この薬を静脈内にサイクルごとに投与し、異なるグループの患者に与える放射線の量を段階的に増やしていくことで、最適な用量を見つけ出しました。彼らは、過去に同様の薬剤で問題となった副作用、例えば口の渇きや血球へのダメージなどに特に注意を払いながら、有害な兆候がないか患者を綿密に監視しました。

この初期試験の結果は、心強いものでした。この薬剤は管理可能なレベルであり、研究を中止させるような深刻で生命を脅かす毒性を経験した患者はいませんでした。最も一般的な副作用は口の渇きであり、大多数の患者に発生しましたが、ほとんどの場合、軽度から中程度であり、治療の中止を強いるようなものではありませんでした。一部の患者では白血球数の減少や貧血が見られましたが、これらの問題は一般的に一時的なものであり、時間の経過や標準的な医療によって解消されました。決定的なことに、この治療は効果を発揮している強い兆候を示しました。患者の半数以上で、がんの活動を示す主要な指標である前立腺特異抗原（PSA）の値が少なくとも半分減少しました。スキャンでがんを測定できた患者のうち、半数が部分奏効、つまり腫瘍が目に見えて縮小したことを達成しました。研究者たちは、画像診断においてがん細胞が標的タンパク質の高いレベルを示している患者ほど、治療に対して深い反応を示す傾向があることを見出しました。

これらの知見に基づき、チームは将来の試験に向けて安全性と有効性のバランスが取れた特定の用量を特定しました。彼らは、この薬剤が多くの患者においてかなりの期間、病気を制御できることを観察し、中には9ヶ月近く反応を維持している患者もいました。また、本研究は、薬の細胞への結合能力がその効果と関連していることを浮き彫りにしており、これは標的化メカニズムが意図通りに機能していることを示唆しています。この研究は小規模で安全性と初期の有効性の兆候に焦点を当てたものでしたが、データは明確な進むべき道を示しました。研究者たちは、この新しいアプローチ、すなわち非常に強力な形態の放射線を直接届ける手法は、他の治療法が尽きた患者にとって実行可能な選択肢であると結論付けました。この研究は、これらの初期結果を裏付け、この強力なツールをどのように用いるのが、進行性前立腺がんの男性の生活を延ばし、改善するために最善であるかを決定するための、より大規模な研究への舞台を整えるものです。

技術要約：mCRPCにおける $^{225}$ Ac-PSMA-Trilliumのヒト初回投与試験（PAnTHA研究）

問題と根拠
転移性去勢抵抗性前立腺癌（mCRPC）は、アンドロゲン受容体経路阻害薬（ARPI）およびタキサン系化学療法に進行した患者において治療選択肢が限られており、依然として致死的な疾患である。 $^{177}$ Luを用いたベータ放出体による標的放射性核種療法（TRT）は生存ベネフィットを示しているが、アルファ放出体の高い線エネルギー付与（LET）は、より短い放出範囲で複雑かつ修復不可能なDNA二重鎖切断を誘導するという理論的な利点を提供する一方で、健康な組織を保護できる可能性がある。しかし、 $^{225}$ Ac-PSMA-617や $^{225}$ Ac-PSMA-I&Tといった従来のアルファ放出PSMA製剤は、重度の口内乾燥症（ドライマウス）や血液学的抑制といった用量制限毒性によって制限されてきた。高い有効性を維持しつつ、治療窓（therapeutic window）と耐容性を改善する新しいアルファ放出構築物の創出が切実に求められている。

方法論
PAnTHA研究（NCT06217822）は、高度に前治療を受けたmCRPC患者を対象とした、 $^{225}$ Ac-PSMA-Trillium（BAY 3563254; $^{225}$ Ac felivotide mopaxetan）のヒト初回投与、オープンラベル、第1相用量漸増試験である。

薬剤設計： $^{225}$ Ac-PSMA-Trilliumは、高親和性のPSMA結合モチーフ、 $^{225}$ Acとの安定な錯形成のためのMacropa™キレーター、および血漿滞留時間を延長させ腫瘍への取り込みを強化するために設計されたカスタマイズされたアルブミン結合部位から構成される。
対象患者： PSMA陽性の転移病変を有し、ARPIおよびタキサンへの曝露歴がある（不適格または拒否した場合を除く）50名のmCRPC患者を登録した。
投与量： 最大4サイクルまで、6週間ごとに $^{225}$ Acを75、100、125、150 kBq/kgの一定の質量用量0.001 mg/kgで静脈内投与した。
エンドポイント： 主要目的は安全性、耐容性、および推奨拡張用量（RDE）の決定である。副次および探索的エンドポイントには、有効性（PSA反応、PCWG3に基づく画像学的奏効）、薬物動態（PK）、およびバイオマーカー解析（PSMA-PET SUVmean、唾液アミラーゼ）が含まれる。
解析： 安全性はCTCAE v5.0を用いて評価した。有効性はPSA50/PSA90反応率、客観的奏効率（ORR）、および疾患制御率（DCR）によって評価した。相関解析では、ベースラインのPSMA-PET集積（SUVmean）と臨床反応を関連付けた。

主な結果

安全性と耐容性： 薬剤は良好に耐容され、用量制限毒性（DLT）は観察されなかった。
- 口内乾燥症： 最も一般的な治療発現有害事象（TEAE）は口内乾燥症（86%）であったが、その大部分はGrade 1（56%）またはGrade 2（30%）であった。Grade 3以上の口内乾燥症は発生せず、最高用量（150 kBq/kg）においても、口内乾燥により治療を中止した患者はいなかった。
- 血液学： Grade 3–4のTEAEは44%の患者に認められ、主にリンパ球減少症（Grade 3：22%、Grade 4：4%）および貧血（6%）であった。リンパ球減少症は影響を受けた患者の96%で改善した。リンパ球減少に関連するGrade 3–4の感染症は観察されなかった。
- 中止： TEAE（リンパ球減少症、薬剤とは無関係な腎障害、および不可逆的な腎障害）により、わずか3名（6%）が治療を中止した。
有効性：
- PSA反応： 62%の患者がPSA50反応を達成し、42%がPSA90反応を達成した。125 kBq/kgの用量において、PSA50およびPSA90の割合はそれぞれ83%および67%であった。
- 画像学的奏効： 測定可能な疾患を有する24名の患者において、ORRは50%（12/24）、DCRは83%であった。
- 持続性： PSA50反応までの期間の中央値は2.2ヶ月、奏効持続期間の中央値は8.9ヶ月であった。PSA進行までの期間の中央値は8.3ヶ月であった。
バイオマーカーおよびPK：
- PSMA-PET： 高いベースラインSUVmean（>10）は、中程度または低いSUVmean群と比較して、有意に深いPSA反応（PSA50率93%）と関連していた。
- 薬物動態： PSMA-Trilliumは二相性の減衰を示した。 $^{225}$ Ac曝露量（AUC）は用量依存的に増加した。
- 唾液腺： 唾液α-アミラーゼ（sAA）は投与後に一過性の変動を示したが、口内乾燥症のGradeとは相関しなかった。唾液腺の吸収線量は、投与された放射能量に従って単調に増加した。

意義および主張
著者らは、 $^{225}$ Ac-PSMA-Trilliumが管理可能な安全性プロファイルを示し、口内乾燥症に関して従来のアルファ放出PSMA製剤に対する明確な優位性（本研究において口内乾燥は用量制限的ではなかった）を持つと主張している。高度に前治療を受けた集団における高いPSA50/PSA90反応率および画像学的疾患制御といった予備的な有効性データは、本剤のさらなる臨床調査を支持している。

安全性および有効性の全データに基づき、本研究は125 kBq/kgを初期の推奨拡張用量（RDE）として確立した。論文は、 $^{225}$ Ac-PSMA-Trilliumが有望な標的アルファ療法であり、特定の治療シーケンス（タキサン後、化学療法前、および $^{177}$ Lu-PSMA後）におけるアウトカムを評価するための継続的な用量拡張コホートでの評価に値すると結論付けている。本研究は既存の治療法に対する優越性を主張するものではなく、この特定の分子構築物が、改善された耐容性を伴う強力なアルファ放射線を届ける可能性を強調している。

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