Human cytomegalovirus co-opts FcRn-mediated IgG transport across trophoblast barriers

Ogni gravidanza è una delicata negoziazione tra due sistemi immunitari separati. Il corpo della madre deve proteggere la propria salute e, contemporaneamente, schermare il feto in via di sviluppo dal mondo esterno. Per farlo, la placenta costruisce un formidabile muro di cellule chiamato sinciziotrofoblasto. Questa barriera è progettata per essere selettiva: blocca la maggior parte dei patogeni, come batteri e virus, impedendo loro di attraversare, ma ha il compito speciale ed essenziale di lasciare passare gli anticorpi protettivi della madre. Questi anticorpi, noti come IgG, sono la memoria del corpo di infezioni passate, e la placenta utilizza un particolare shuttle molecolare, il recettore Fc neonatale, per trasportarli attraverso al bambino. Questo trasferimento fornisce al neonato uno scudo temporaneo contro le malattie durante i suoi primi mesi di vita. Tuttavia, questo stesso meccanismo di protezione contiene una vulnerabilità nascosta. Poiché la placenta è programmata per trasportare attivamente questi anticorpi, un patogeno astuto potrebbe potenzialmente dirottare lo shuttle, usando le difese immunitarie della madre come veicolo per violare la barriera e infettare il bambino.

Questo è precisamente lo scenario che i ricercatori dell'Università Medica di Friburgo e della Duke University hanno scoperto riguardo al citomegalovirus umano, o HCMV. Sebbene si sappia da tempo che questo virus può causare gravi difetti alla nascita, inclusi l'ipoacusia e ritardi nello sviluppo, rimaneva un mistero sconcertante: come fa il virus ad attraversare la placenta quando la madre possiede già anticorpi contro di esso? In molti casi, il sistema immunitario della madre produce anticorpi neutralizzanti che dovrebbero fermare il virus, eppure l'infezione avviene comunque. Il nuovo studio rivela che il virus non combatte per farsi strada attraverso la barriera; invece, si traveste da passeggero. Il virus trasporta proteine speciali sulla sua superficie che si agganciano agli anticorpi della madre. Una volta attaccato, il virus riesce effettivamente a ingannare il sistema di trasporto della placenta, costringendolo a trasportare la particella infettiva attraverso la barriera, proprio insieme agli anticorpi protettivi che doveva consegnare.

I ricercatori hanno dimostrato questo processo utilizzando cellule placentari umane coltivate in laboratorio per mimare la barriera naturale. Hanno scoperto che, quando aggiungevano anticorpi umani al virus, la quantità di virus che attraversava lo strato cellulare aumentava significamente. Senza gli anticorpi, il virus faticava a passare. Fondamentalmente, lo studio ha identificato le specifiche chiavi molecolari che il virus usa per aprire questa porta. Il virus si affida a due delle sue proteine superficiali, chiamate gp34 e gp68, per legarsi agli anticorpi. Queste proteine agiscono come un ponte, connettendo il virus al recettore di trasporto della placenta. Quando i ricercatori hanno rimosso geneticamente queste proteine virali, il virus ha perso la capacità di attraversare la barriera, anche in presenza di anticorpi. Allo stesso modo, quando hanno bloccato il recettore di trasporto della placenta, il virus è stato fermato bruscamente. Ciò ha confermato che il virus non sta semplicemente derivando attraverso; sta attivamente cooptando il sistema di trasporto immunitario della madre.

Una scoperta particolarmente sorprendente è che il virus può attraversare la barriera anche quando gli anticorpi ad esso attaccati sono in grado di neutralizzarlo. In laboratorio, il team ha testato il siero ematico di donne incinte recentemente infettate dal virus. Hanno separato queste donne in due gruppi: quelle i cui figli sono stati infettati e quelle i cui figli sono rimasti sani. Il siero di entrambe le tipologie conteneva anticorpi in grado di neutralizzare il virus in una provetta. Tuttavia, quando i ricercatori hanno testato quanta parte di virus infettivo attraversava la barriera placentare usando questi diversi sieri, hanno riscontrato una differenza. Il siero delle madri i cui figli sono stati infettati permetteva a una maggiore quantità di virus infettivo di passare rispetto al siero delle madri i cui figli sono rimasti sani. Ciò suggerisce che, sebbene gli anticorpi possano disattivare il virus in alcuni contesti, l'atto di attraversare la placenta è un processo separato. Il virus può approfittare di un passaggio sullo shuttle anticorpale anche se quell'anticorpo sta cercando di fermarlo, a patto che il virus possieda le proteine giuste per aggrapparsi.

Lo studio ha anche esaminato i ruoli specifici delle due proteine virali coinvolte. La proteina gp34 sembra aiutare il virus ad aggrapparsi al recettore di trasporto, agendo come un'ancora. La proteina gp68, invece, sembra aiutare il virus a staccarsi una volta raggiunto l'altro lato della barriera. I ricercatori propongono un meccanismo coordinato in cui il virus prima si attacca al lato materno della placenta utilizzando gp34, viaggia attraverso la cellula e poi usa gp68 per staccarsi sul lato fetale. Questo processo in due fasi assicura che il virus si muova nella direzione corretta. Le scoperte non si sono limitate alle cellule umane; i ricercatori hanno dimostrato che un virus correlato, presente nei rhesus, utilizza una strategia simile, suggerendo che questo sia un trucco antico e conservato utilizzato dai citomegalovirus per sopravvivere e diffondersi.

Questi risultati offrono una nuova spiegazione al motivo per cui i trattamenti con globulina iperimmune, che sono essenzialmente dosi concentrate di anticorpi, hanno dato risultati contrastanti nella prevenzione dell'infezione congenita. Se il virus può usare gli anticorpi come veicolo di trasporto, aggiungere semplicemente più anticorpi potrebbe non bastare a fermare l'infezione. In alcuni casi, gli anticorpi potrebbero persino facilitare il viaggio del virus attraverso la placenta anziché bloccarlo. Lo studio conclude che il virus si è evoluto per sfruttare un processo biologico fondamentale progettato per la sicurezza del bambino. Identificando le specifiche proteine virali che consentono questo dirottamento, la ricerca punta a nuovi potenziali bersagli per l'intervento. Invece di cercare solo di aumentare i livelli di anticorpi della madre, i futuri trattamenti potrebbero concentrarsi sul blocco delle proteine virali che permettono al virus di agganciarsi al sistema di trasporto, impedendo così l'uso delle difese della madre per attraversare la barriera placentare.