Human cytomegalovirus co-opts FcRn-mediated IgG transport across trophoblast barriers

Elke zwangerschap is een delicate onderhandeling tussen twee afzonderlijke immuunsystemen. Het lichaam van de moeder moet haar eigen gezondheid beschermen en tegelijkertijd de ontwikkelende foetus afschermen van de buitenwereld. Om dit te doen, bouwt de placenta een indrukwekkende celwand op die de syncytiotrofoblast wordt genoemd. Deze barrière is ontworpen om selectief te zijn: het blokkeert de meeste pathogenen, zoals bacteriën en virussen, zodat deze niet kunnen oversteken, maar het heeft de speciale, essentiële taak om de beschermende antilichamen van de moeder door te laten. Deze antilichamen, bekend als IgG, zijn het geheugen van het lichaam aan eerdere infecties, en de placenta gebruikt een specifieke moleculaire pendel, de neonatale Fc-receptor, om ze naar de baby te transporteren. Deze overdracht biedt de pasgeborene een tijdelijk schild tegen ziekten tijdens de eerste maanden van hun leven. Echter, dit precieze mechanisme van bescherming bevat een verborgen kwetsbaarheid. Omdat de placenta geprogrammeerd is om deze antilichamen actief te transporteren, zou een slim pathogeen de pendel kunnen kapen, waarbij het de eigen immuunverdediging van de moeder gebruikt als voertuig om de barrière te doorbreken en het kind te infecteren.

Dit is precies het scenario dat onderzoekers van het University Medical Center Freiburg en Duke University hebben ontdekt met betrekking tot het menselijk cytomegalovirus, of HCMV. Hoewel het lang bekend is dat dit virus ernstige geboorteafwijkingen kan veroorzaken, waaronder gehoorverlies en ontwikkelingsachterstanden, bleef er een raadselachtig mysterie bestaan: hoe kruist het virus de placenta wanneer de moeder al antilichamen tegen het heeft? In veel gevallen produceert het immuunsysteem van de moeder neutraliserende antilichamen die het virus zouden moeten stoppen, maar toch vindt de infectie plaats. De nieuwe studie onthult dat het virus niet vecht om zich een weg door de barrière te banen; in plaats daarvan vermomt het zich als een passagier. Het virus draagt speciale eiwitten op zijn oppervlak die zich vastklampen aan de antilichamen van de moeder. Eenmaal bevestigd, fopt het virus het transportsysteem van de placenta effectief om het infectieuze deeltje over de barrière te dragen, direct samen met de beschermende antilichamen die het bedoeld waren te leveren.

De onderzoekers demonstreerden dit proces met behulp van menselijke placentacellen die in het laboratorium waren gekweekt om de natuurlijke barrière na te bootsen. Ze ontdekten dat wanneer ze menselijke antilichamen aan het virus toevoegden, de hoeveelheid virus die de cellaag kruiste aanzienlijk toenam. Zonder de antilichamen had het virus moeite om door te dringen. Cruciaal was dat de studie de specifieke moleculaire sleutels identificeerde waarmee het virus deze deur opent. Het virus vertrouwt op twee van zijn eigen oppervlakte-eiwitten, genaamd gp34 en gp68, om zich aan de antilichamen te binden. Deze eiwitten fungeren als een brug die het virus verbindt met de transportreceptor van de placenta. Toen de onderzoekers deze virale eiwitten genetisch verwijderden, verloor het virus zijn vermogen om de barrière te passeren, zelfs in aanwezigheid van antilichamen. Op dezelfde manier, toen zij de transportreceptor van de placenta blokkeerden, werd het virus abrupt gestopt. Dit bevestigde dat het virus niet simpelweg meedrijft; het kap de transportfunctie van de moeder actief.

Een bijzonder opvallende ontdekking was dat het virus de barrière kan passeren, zelfs wanneer de antilichamen die eraan gehecht zijn in staat zijn om het te neutraliseren. In het laboratorium testte het team menselijk serum van zwangere vrouwen die onlangs door het virus waren geïnfecteerd. Ze verdeelden deze vrouwen in twee groepen: zij van wie de babyën geïnfecteerd raakten en zij van wie de baby's gezond bleven. Het serum van beide groepen bevatte antilichamen die het virus in een reageerbuis konden neutraliseren. Echter, toen de onderzoekers testten hoeveel infectieus virus de placentabarrière passeerde met behulp van deze verschillende sera, vonden zij een verschil. Het serum van moeders wiens baby's geïnfecteerd raakten, liet meer infectieus virus door dan het serum van moeders wiens baby's gezond bleven. Dit suggereert dat hoewel de antilichamen het virus in sommige contexten kunnen uitschakelen, het proces van het kruisen van de placenta een apart proces is. Het virus kan een lift nemen op de antilichaam-pendel, zelfs als dat antilichaam probeert het te stoppen, mits het virus over de juiste eiwitten beschikt om zich vast te houden.

De studie keek ook naar de specifieke rollen van de twee betrokken virale eiwitten. Het eiwit gp34 lijkt het virus te helpen zich aan de transportreceptor vast te klampen, waarbij het fungeert als een anker. Het eiwit gp68 lijkt daarentegen het virus te helpen los te laten zod{%} het de andere kant van de barrière heeft bereikt. De onderzoekers stellen een gecoördineerd mechanisme voor waarbij het virus zich eerst aan de moederzijde van de placenta hecht met behulp van gp34, door de cel reist, en vervolgens gp68 gebruikt om aan de foetale zijde los te laten. Dit tweetrapsproces zorgt ervoor dat het virus in de juiste richting beweegt. De bevindingen waren niet beperkt tot menselijke cellen; de onderzoekers toonden aan dat een verwant virus dat bij rhesusapen wordt gevonden, een vergelijkbare strategie gebruikt, wat suggereert dat dit een eeuwenoude en geconserveerde truc is die door cytomegalovirussen wordt gebruikt om te overleven en zich te verspreiden.

Deze resultaten bieden een nieuwe verklaring voor waarom behandelingen met hyperimmuunglobuline, wat in feid geconcentreerde doses antilichamen zijn, wisselende resultaten hebben laten zien bij het voorkomen van congenitale infectie. Als het virus de antilichamen als een transportvoertuig kan gebruiken, is het simpelweg toevoegen van meer antilichamen mogelijk niet genoeg om de infectie te stoppen. In sommige gevallen kunnen de antilichamen de reis van het virus over de placenta zelfs faciliteren in plaats van het te blokkeren. De studie concludeert dat het virus heeft geëvolueerd om een fundamenteel biologisch proces uit te buiten dat bedoeld is voor de veiligheid van de baby. Door de specifieke virale eiwitten te identificeren die dit kapen mogelijk maken, wijst het onderzoek naar nieuwe potentiële doelwitten voor interventie. In plaats van alleen te proberen de antilichaamspiegels van de moeder te verhogen, zouden toekomstige behandelingen zich kunnen richten op het blokkeren van de virale eiwitten die het virus in staat stellen zich aan het transportsysteem vast te klampen, waardoor het voorkomen wordt dat het de eigen verdediging van de moeder gebruikt om de placentabarrière te passeren.