Human cytomegalovirus co-opts FcRn-mediated IgG transport across trophoblast barriers

Cada embarazo es una delicada negociación entre dos sistemas inmunológicos distintos. El cuerpo de la madre debe proteger su propia salud mientras, simultáneamente, protege al feto en desarrollo del mundo exterior. Para lograr esto, la placenta construye una formidable pared de células llamada sincitiotrofoblasto. Esta barrera está diseñada para ser selectiva: bloquea la mayoría de los patógenos, como bacterias y virus, para que no crucen, pero tiene el deber especial y esencial de permitir el paso de los anticuerpos protectores de la madre. Estos anticuerpos, conocidos como IgG, son la memoria del cuerpo de infecciones pasadas, y la placenta utiliza un lanzadera molecular específica, el receptor de la fracción Fc neonatal, para transportarlos a través de la barrera hacia el bebé. Esta transferencia proporciona al recién nacido un escudo temporal contra las enfermedades durante sus primeros meses de vida. Sin embargo, este mismo mecanismo de protección contiene una vulnerabilidad oculta. Debido a que la placenta está programada para transportar activamente estos anticuerpos, un patógeno astuto podría potencialmente secuestrar la lanzadera, utilizando las propias defensas inmunológicas de la madre como un vehículo para traspasar la barrera e infectar al niño.

Este es precisamente el escenario que investigadores del Centro Médico Universitario de Friburgo y la Universidad de Duke han descubierto con respecto al citomegalovirus humano, o HCMV. Aunque se sabe desde hace tiempo que este virus puede causar defectos congénitos graves, incluyendo la pérdida de audición y retrasos en el desarrollo, persistía un misterio desconcertante: ¿cómo cruza el virus la placenta cuando la madre ya tiene anticuerpos contra él? En muchos casos, el sistema inmunológico de la madre produce anticuerpos neutralizantes que deberían detener al virus, pero aun así ocurre la infección. El nuevo estudio revela que el virus no lucha por abrirse paso a través de la barrera; en su lugar, se disfraza de pasajero. El virus porta proteínas especiales en su superficie que se agarran a los anticuerpos de la madre. Una vez adherido, el virus engaña eficazmente al sistema de transporte de la placenta para que transporte la partícula infecciosa a través de la barrera, justo al lado de los anticuerpos protectores que debía entregar.

Los investigadores demostraron este proceso utilizando células placentarias humanas cultivadas en el laboratorio para imitar la barrera natural. Descubrieron que, al añadir anticuerpos humanos al virus, la cantidad de virus que cruzaba la capa celular aumentaba significativamente. Sin los anticuerpos, el virus tenía dificultades para pasar. Crucialmente, el estudio identificó las llaves moleculares específicas que el virus utiliza para abrir esta puerta. El virus depende de dos de sus propias proteínas de superficie, llamadas gp34 y gp68, para unirse a los anticuerpos. Estas proteínas actúan como un puente, conectando al virus con el receptor de transporte de la placenta. Cuando los investigadores eliminaron genéticamente estas proteínas virales, el virus perdió su capacidad de cruzar la barrera, incluso en presencia de anticuerpos. Del mismo modo, cuando bloquearon el receptor de transporte de la placenta, el virus fue detenido en seco. Esto confirmó que el virus no está simplemente derivando a través de la barrera; está cooptando activamente el sistema de transporte inmunológico de la madre.

Un descubrimiento particularmente sorprendente fue que el virus puede cruzar la barrera incluso cuando los anticuerpos adheridos a él son capaces de neutralizarlo. En el laboratorio, el equipo probó el suero sanguíneo de mujeres embarazadas que habían sido infectadas recientemente con el virus. Separaron a estas mujeres en dos grupos: aquellas cuyos bebés se infectaron y aquellas cuyos bebés permanecieron sanos. El suero de ambos grupos contenía anticuerpos que podían neutralizar el virus en un tubo de ensayo. Sin embargo, cuando los investigadores probaron cuánto virus infeccioso cruzaba la barrera placentaria utilizando estos diferentes sueros, encontraron una diferencia. El suero de las madres cuyos bebés se infectaron permitía el paso de más virus infeccioso que el suero de las madres cuyos bebés se mantuvieron sanos. Esto sugiere que, si bien los anticuerpos pueden desactivar el virus en algunos contextos, el acto de cruzar la placenta es un proceso separado. El virus puede viajar de forma gratuita en la lanzadera de anticuerpos incluso si ese anticuerpo intenta detenerlo, siempre que el virus posea las proteínas adecuadas para sujetarse.

El estudio también analizó las funciones específicas de las dos proteínas virales involucradas. La proteína gp34 parece ayudar al virus a agarrarse al receptor de transporte, actuando como un ancla. La proteína gp68, por otro lado, parece ayudar al virus a soltarse una vez que ha alcanzado el otro lado de la barrera. Los investigadores proponen un mecanismo coordinado donde el virus primero se adhiere al lado materno de la placenta utilizando la gp34, viaja a través de la célula y luego utiliza la gp68 para desprenderse en el lado fetal. Este proceso de dos pasos asegura que el virus se mueva en la dirección correcta. Los hallazgos no se limitaron a las células humanas; los investigadores demostraron que un virus relacionado, encontrado en macacos rhesus, utiliza una estrategia similar, lo que sugiere que este es un truco antiguo y conservado utilizado por los citomegalovirus para sobrevivir y propagarse.

Estos resultados ofrecen una nueva explicación de por qué los tratamientos que utilizan globulina hiperinmune, que son esencialmente dosis concentradas de anticuerpos, han mostrado resultados mixtos en la prevención de la infección congénita. Si el virus puede usar los anticuerpos como un vehículo de transporte, simplemente añadir más anticuerpos podría no ser suficiente para detener la infección. En algunos casos, los anticuerpos podrían incluso facilitar el viaje del virus a través de la placenta en lugar de bloquearlo. El estudio concluye que el virus ha evolucionado para explotar un proceso biológico fundamental diseñado para la seguridad del bebé. Al identificar las proteínas virales específicas que permiten este secuestro, la investigación señala nuevos objetivos potenciales para la intervención. En lugar de solo intentar aumentar los niveles de anticuerpos de la madre, los tratamientos futuros podrían centrarse en bloquear las proteínas virales que permiten al virus agarrarse al sistema de transporte, evitando así que utilice las propias defensas de la madre para cruzar la barrera placentaria.