Role of IFNL4 Genotype in Hepatic Inflammation and Fibrosis due to Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease
Questo studio su oltre 4.000 individui con malattia del fegato steatosica associata a disfunzione metabolica (MASLD) non ha trovato prove che l'allele IFNL4-ΔG, che genera la proteina IFN-λ4, sia associato a una diminuzione dell'infiammazione e della fibrosi epatica, contrastando con i risultati precedenti nei pazienti con virus dell'epatite C.
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Il fegato è la centrale chimica instancabile del corpo, che filtra il sangue, immagazzina energia e neutralizza le tossine. Quando questo organo si intasa con l'eccesso di grasso, una condizione oggi nota come malattia del fegato steatosico associata a disfunzione metabolica, può innescare un incendio lento e silenzioso. Questa infiammazione può cicatrizizzare il tessuto, portando alla fibrosi, un indurimento che alla fine compromette la capacità dell'organo di funzionare. Per decenni, gli scienziati hanno cercato gli interruttori genetici che determinano perché alcune persone con il fegato grasso sviluppino una grave cicatrizzazione mentre altre no. Uno di questi interruttori, situato in un gene chiamato interferone lambda 4, è stato un sospettato principale. Nei pazienti infetti dal virus dell'epatite C, versioni specifiche di questo gene erano note per influenzare quanto bene il corpo combattesse l'infezione e quanti danni causasse il virus. Poiché il gene è coinvolto nella risposta immunitaria del corpo, i ricercatori si sono chiesti se svolgesse un ruolo simile nella malattia del fegato grasso, agendo potenzialmente come uno scudo contro la grave infiammazione e la cicatrizzazione.
Un grande team di ricercatori si è messo in moto per risolvere questa questione esaminando il profilo genetico di oltre 4.000 individui suddivisi in tre distinti gruppi. Hanno esaminato adulti con malattia del fegato grasso che facevano parte di una grande rete di ricerca nazionale, un gruppo separato di adulti che vivono con l'HIV e che presentano anch' essi malattia del fegato grasso, e una coorte di bambini con la stessa condizione. Gli scienziati si sono concentrati su una specifica variante genetica che determina se il corpo produce una proteina chiamata interferone lambda 4. In studi precedenti riguardanti l'epatite C, la versione del gene che produce questa proteina era stata collegata a risultati migliori. Tuttavia, quando i ricercatori hanno applicato questa stessa logica alla malattia del fegano grasso, la storia è cambiata completamente. Non hanno trovato prove che possedere la variante genetica che produce la proteina offrisse alcuna protezione contro l'infiammazione o la cicatrizzazione del fegato nelle persone con malattia del fegato steatosica associata a disfunzione metabolica.
Lo studio si è basato su un mix di misurazioni dirette e indirette per valutare la salute del fegato. Per il gruppo più numeroso, composto da oltre 2.000 adulti e quasi 900 bambini, i ricercatori hanno avuto accesso ad effettivi campioni di tessuto prelevati da biopsie epatiche. Questi campioni hanno permesso di contare l'esatto numero di goccioline di grasso, misurare il livello di infiammazione e graduare la gravità della cicatrizzazione su una scala che va da assente a cirrosi. Negli altri due gruppi, dove non sono state eseguite biopsie, il team ha utilizzato dispositivi ecografici specializzati per stimare il grasso epatico e la rigidità, che funge da indicatore indiretmente correlato alla cicatrizzazione. In tutti questi gruppi, la variante genetica che genera la proteina interferone lambda 4 non mostrava alcuna connessione con la gravità della malattia. Sia che i partecipanti fossero adulti o bambini, sia che appartenessero a diverse origini etniche, la presenza di questo gene non ha predetto chi avrebbe avuto un fegato più infiammato o cicatrizzato.
Le conclusioni sono rimaste invariate anche quando i ricercatori hanno esaminato specificamente le persone che non erano obese, un sottogruppo in cui alcuni studi precedenti avevano suggerito l'esistenza di un legame. Nel gruppo principale di adulti con malattia accertata tramite biopsia, la variante genetica non era associata a punteggi più alti o più bassi per fibrosi, infiammazione o attività complessiva della malattia. I risultati sono stati coerenti anche per i bambini. Nel gruppo di adulti che vivono con l'HIV, i ricercatori hanno osservato una connessione, ma questa puntava nella direzione opposta rispetto a quanto previsto. Negli adulti bianchi non ispanici con HIV, la variante genica era effettivamente associata a una maggiore rigidità epatica, suggerendo una maggiore cicatrizzazione, piuttosto che una minore. Questo risultato non è stato riscontrato nei partecipanti neri e contraddice l'idea che questo gene agisca come un fattore protettivo nella malattia del fegato grasso.
I ricercatori hanno anche dedicato del tempo al riesame dei dati di tre studi precedenti che avevano sostenuto di aver trovato un legame protettivo tra questo gene e la salute del fegato. Utilizzando gli stessi metodi statistici e concentrandosi su gruppi di persone simili, hanno tentato di replicare quei precedenti risultati positivi. Non ci sono riusciti. La dimensione maggiore del loro nuovo studio ha fornito loro la potenza statistica necessaria per rilevare un effetto qualora esistesse, eppure il segnale è rimasto assente. Gli autori hanno concluso che i rapporti precedenti di un effetto protettivo erano probabilmente dovuti al caso o alle differenze nelle popolazioni specifiche studiate. Sebbene il gene svolga un ruolo ben documentato nel combattere l'epatite virale, questa indagine completa non fornisce prove che esso influenzi la gravità dell'infiammazione o della cicatrizzazione causata dalla disfunzione metabolica associata alla steatosi epatica nella popolazione generale. La ricerca dei motori genetici di questa comune condizione epatica continua, ma questo particolare candidato appare essere un semplice spettatore piuttosto che un protagonista chiave nel processo della malattia.
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