Role of IFNL4 Genotype in Hepatic Inflammation and Fibrosis due to Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease
这项针对 4,000 多名代谢功能障碍相关脂肪性肝病 (MASLD) 患者的研究发现，没有证据表明产生 IFN-λ4 蛋白的 IFNL4-ΔG 等位基因与肝脏炎症或纤维化减轻相关，这与之前在丙型肝炎病毒患者中的发现形成了对比。
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肝脏是人体不知疲倦的化学工厂，负责过滤血液、储存能量并中和毒素。当这个器官被过多的脂肪堵塞时——这种状况现在被称为代谢功能障碍相关脂肪性肝病——它可能会引发一场缓慢而无声的“火灾”。这种炎症会导致组织形成瘢痕，即纤维化，这种硬化最终会损害器官的功能。几十年来，科学家们一直在寻找决定为什么有些人患有脂肪肝后会产生严重瘢痕，而另一些人则不会的遗传开关。其中一个位于名为干扰素 λ4（interferon lambda 4）基因中的开关，一直是主要的怀疑对象。在感染丙型肝炎病毒的患者中，已知该基因的特定版本会影响人体对抗感染的效果以及病毒造成的损伤程度。由于该基因参与人体的免疫反应，研究人员想知道它是否在脂肪肝疾病中也扮演类似的角色，可能作为抵御严重炎症和瘢痕的盾牌。
一个庞大的研究团队着手通过检查三个不同群体中 4,000 多人的遗传组成来解决这个问题。他们研究了属于一个主要国家研究网络的患有脂肪肝的成年人，另一组患有脂肪肝的艾滋病毒感染成年人，以及一组患有该病的儿童。科学家们专注于一个特定的遗传变异，该变异决定了人体是否产生一种称为干扰素 λ4 的蛋白质。在以往涉及丙型肝炎的研究中，产生这种蛋白质的基因版本与更好的预后相关。然而，当研究人员将同样的逻辑应用于脂肪肝疾病时，情况却完全改变了。他们没有发现证据表明，携带产生该蛋白质的基因变异能够为代谢功能障碍相关脂肪性肝病患者提供任何针对肝脏炎症或瘢痕的保护作用。
该研究利用直接和间接测量相结合的方法来评估肝脏健康。对于由 2,000 多名成年人和近 900 名儿童组成的最大群体，研究人员可以获得通过肝活检获取的实际组织样本。这些样本使他们能够计算脂肪滴的确切数量，测量炎症水平，并根据从无到肝硬化的等级来评定瘢痕严重程度。在另外两组未进行活检的群体中，团队使用专门的超声设备来估算肝脏脂肪和硬度，这作为瘢痕程度的替代指标。在所有这些群体中，产生干扰素 λ4 蛋白质的遗传变异与疾病的严重程度均无关联。无论参与者是成年人还是儿童，还是具有不同的种族背景，该基因的存在都无法预测谁会拥有更严重的炎症或瘢痕肝脏。
即使在研究人员专门观察非肥胖人群（在这一亚组中，早期的一些研究曾暗示可能存在某种联系）时，研究结果依然成立。在主要的一组患有经活检证实的疾病的成年人中，该遗传变异与纤维化、炎症或整体疾病活动度的评分高低均无关联。研究结果在儿童群体中也保持一致。在患有艾滋病毒的成年人群体中，研究人员确实观察到了某种联系，但其指向的方向与预期相反。在非裔白人艾滋病毒感染者中，该基因变异实际上与较高的肝硬度相关，暗示了更多的瘢痕形成，而非减少。这一结果在黑人艾滋病毒感染者中并未出现，并且反驳了该基因作为脂肪肝疾病保护因素的观点。
研究人员还花时间重新检查了此前三项声称发现该基因与肝脏健康之间存在保护性联系的研究数据。通过使用相同的统计方法并关注相似的人群，他们试图复制那些早期的阳性发现。但他们未能成功。他们这项新研究的大规模规模赋予了他们在效应存在时进行检测的统计效力，然而信号依然缺失。作者得出结论，早期关于保护效应的报告很可能是由于偶然因素或所研究特定人群的差异造成的。虽然该基因在对抗病毒性肝炎方面发挥着记录在案的作用，但这项全面的调查并未提供证据表明它会影响普通人群中代谢功能障碍相关脂肪性肝病引起的炎症或瘢痕严重程度。寻找这种常见肝脏疾病遗传驱动因素的研究仍在继续，但这个特定的候选基因似乎只是一个旁观者，而非疾病过程中的关键参与者。
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