Role of IFNL4 Genotype in Hepatic Inflammation and Fibrosis due to Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease
Este estudio de más de 4.000 individuos con enfermedad del hígado graso asociado a disfunción metabólica (MASLD) no encontró evidencia de que el alelo IFNL4-ΔG, que genera la proteína IFN-λ4, esté asociado con una disminución de la inflamación hepática o la fibrosis, contrastando con hallazgos previos en pacientes con el virus de la hepatitis C.
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El hígado es la planta química incansable del cuerpo, que filtra la sangre, almacena energía y neutraliza toxinas. Cuando este órgano se obstruye con exceso de grasa, una condición que ahora se conoce como enfermedad del hígado graso asociada a la disfunción metabólica, puede desencadenar un fuego lento y silencioso. Esta inflamación puede cicatrizar el tejido, provocando fibrosis, un endurecimiento que eventualmente compromete la capacidad del órgano para funcionar. Durante décadas, los científicos han buscado los interruptores genéticos que determinan por qué algunas personas con hígado graso desarrollan una cicatrización severa mientras que otras no. Uno de esos interruptores, ubicado en un gen llamado interferón lambda 4, ha sido un principal sospechoso. En pacientes infectados con el virus de la hepatitis C, se sabía que versiones específicas de este gen influían en qué tan bien el cuerpo combatía la infección y cuánto daño causaba el virus. Debido a que el gen está involucrado en la respuesta inmunitaria del cuerpo, los investigadores se preguntaron si desempeñaba un papel similar en la enfermedad del hígado graso, actuando potencialmente como un escudo contra la inflamación severa y la cicatrización.
Un gran equipo de investigadores se propuso resolver esta cuestión examinando la composición genética de más de 4,000 individuos a través de tres grupos distintos. Analizaron a adultos con enfermedad de hígado graso que formaban parte de una importante red nacional de investigación, un grupo separado de adultos que viven con VIH y que también tenían enfermedad de hígado graso, y una cohorte de niños con la condición. Los científicos se centraron en una variante genética específica que determina si el cuerpo produce una proteína llamada interferón lambda 4. En estudios previos relacionados con la hepatitis C, la versión del gen que produce esta proteína estaba vinculada con mejores resultados. Sin embargo, cuando los investigadores aplicaron esta misma lógica a la enfermedad del hígado groso, la historia cambió por completo. No encontraron evidencia de que portar la variante del gen que produce la proteína ofreciera alguna protección contra la inflamación o la cicatrización hepática en personas con enfermedad del hígado graso asociada a la disfunción metabólica.
El estudio se basó en una mezcla de mediciones directas e indirectas para evaluar la salud del hígado. Para el grupo más grande, compuesto por más de 2,000 adultos y casi 900 niños, los investigadores tuvieron acceso a muestras de tejido reales tomadas de biopsias hepáticas. Estas muestras les permitieron contar el número exacto de gotas de grasa, medir el nivel de inflamación y calificar la severidad de la cicatrización en una escala que iba desde la ausencia de la misma hasta la cirrosis. En los otros dos grupos, donde no se realizaron biopsias, el equipo utilizó dispositivos de ultrasonido especializados para estimar la grasa y la rigidez hepática, lo que sirve como un indicador de la cicatrización. En todos estos grupos, la variante genética que genera la proteína interferón lambda la mostró que no tenía conexión con la severidad de la enfermedad. Ya fuera que los participantes fueran adultos o niños, o que fueran de diferentes orígenes étnicos, la presencia de este gen no predijo quién tendría un hígado más inflamado o cicatrizado.
Los hallazgos se mantuvieron constantes incluso cuando los investigadores analizaron específicamente a personas que no tenían obesidad, un subgrupo donde algunos estudios anteriores habían sugerido un posible vínculo. En el grupo principal de adultos con enfermedad comprobada por biopsia, la variante genética no estuvo asociada con puntuaciones más altas o más bajas de fibrosis, inflamación o actividad general de la enfermedad. Los resultados fueron consistentes también para los niños. En el grupo de adultos que viven con VIH, los investigadores sí observaron una conexión, pero apuntaba en la dirección opuesta a la esperada. En adultos blancos no hispanos con VIH, la variante del gen estaba asociada, de hecho, con una mayor rigidez hepática, lo que sugiere más cicatrización, en lugar de menos. Este resultado no se observó en los participantes negros con VIH, y contradice la idea de que este gen actúa como un factor protector en la enfermedad del hígado graso.
Los investigadores también se tomaron el tiempo de reexaminar los datos de tres estudios previos que habían afirmado haber encontrado un vínculo protector entre este gen y la salud hepática. Al utilizar los mismos métodos estadísticos y centrarse en grupos de personas similares, intentaron replicar esos hallazgos positivos anteriores. No pudieron. El gran tamaño de su nuevo estudio les otorgó la potencia estadística para detectar un efecto si este existía, pero la señal permaneció ausente. Los autores concluyeron que los informes anteriores de un efecto protector probablemente se debieron al azar o a las diferencias en las poblaciones específicas estudiadas. Si bien el gen desempeña un papel bien documentado en la lucha contra la hepatitis viral, esta investigación exhaustiva no proporciona evidencia de que influya en la severidad de la inflamación o la cicatrización causada por la enfermedad del hígado graso asociada a la disfunción metabólica en la población general. La búsqueda de los impulsores genéticos de esta condición hepática común continúa, pero este candidato en particular parece ser un espectador más que un actor clave en el proceso de la enfermedad.
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