Role of IFNL4 Genotype in Hepatic Inflammation and Fibrosis due to Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease
4,000명 이상의 대사 기능 장애 관련 지방간질환(MASLD) 환자를 대상으로 한 이 연구는, IFN-λ4 단백질을 생성하는 IFNL4-ΔG 대립유전자가 이전의 C형 간염 바이러스 환자들에 대한 연구 결과와 대조적으로, 간 염증 또는 섬유화 감소와 연관되어 있다는 증거를 발견하지 못했다.
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간은 혈액을 여과하고, 에너지를 저장하며, 독소를 중화하는 인체의 지치지 않는 화학 공장입니다. 이 장기에 과도한 지방이 쌓여 막히게 되면, 이제 '대사 기능 장애 관련 지방간 질환(MASLD)'으로 알려진 상태가 되어 느리고 조용한 불꽃을 일으킬 수 있습니다. 이러한 염증은 조직에 흉터를 남겨 섬유화, 즉 장기의 기능을 결국 저하시키는 경직을 유발할 수 있습니다. 수십 년 동안 과학자들은 왜 어떤 사람들은 지방간이 있을 때 심각한 흉터가 생기는 반면, 다른 이들은 그렇지 않은지를 결정하는 유전적 스위치를 찾아 헤매왔습니다. 인터페론 람다 4(interferon lambda 4)라고 불리는 유전자에 위치한 하나의 스위치가 주요 용의자로 지목되었습니다. C형 간염 바이러스에 감염된 환자들에게서, 이 유전자의 특정 버전은 신체가 어떻게 감염과 싸우는지와 바이러스가 얼마나 많은 손상을 입히는지에 영향을 미치는 것으로 알려져 있었습니다. 이 유전자는 신체의 면역 반응에 관여하기 때문에, 연구자들은 이것이 지방간 질환에서도 유사한 역할을 하여 심각한 염증과 흉터로부터 보호하는 방패 역할을 할 수 있지 않을까 의문을 가졌습니다.
한 대규모 연구팀은 3개의 서로 다른 집단에 걸친 4,000명 이상의 개인들의 유전적 구성을 조사함으로써 이 질문을 해결하기 위해 나섰습니다. 그들은 주요 국가 연구 네트워크의 일부인 지방간 질환 성인들, 지방간을 동반한 HIV 감염 성인 그룹, 그리고 해당 질환을 앓고 있는 어린이 코호트를 조사했습니다. 과학자들은 인터페론 람다 4라는 단백질을 생성할지 여부를 결정하는 특정 유전자 변이에 집중했습니다. 헤파타이트 C와 관련된 이전 연구들에서 이 단백질을 생성하는 유전자 버전은 더 나은 결과와 연관이 있었습니다. 그러나 연구자들이 이 논리를 지방간 질환에 적용했을 때, 이야기는 완전히 달라졌습니다. 그들은 인터페론 람다 4 단백질을 생성하는 유전자 변이를 보유하는 것이 대사 기능 장애 관련 지방간 질환 환자들의 간 염증이나 흉터에 대해 어떠한 보호 효과도 제공하지 않는다는 증거를 발견했습니다.
이 연구는 간 건강을 평가하기 위해 직접적 및 간접적 측정법을 혼합하여 사용했습니다. 2,000명 이상의 성인과 약 900명의 어린이를 포함하는 가장 큰 그룹의 경우, 연구자들은 간 생검을 통해 채취한 실제 조직 샘플을 사용할 수 있었습니다. 이 샘플들을 통해 지방 방울의 정확한 개수를 세고, 염증 수준을 측정하며, 흉터의 심각도를 없음에서 간경변까지의 척도로 등급을 매길 수 있었습니다. 생검을 수행하지 않은 나머지 두 그룹의 경우, 팀은 간 지방과 경직도를 추정하기 위한 특수 초음파 장치를 사용하여 이를 흉터의 대리 지표로 활용했습니다. 모든 그룹에 걸쳐, 인터페론 람다 4 단백질을 생성하는 유전자 변이는 질병의 중증도와 아무런 연관성을 보이지 않았습니다. 참가자들이 성인이든 어린이이든, 혹은 서로 다른 인종적 배경을 가졌든 간에, 이 유전자의 존재는 누가 더 염증이 심하거나 흉터가 있는 간을 갖게 될지를 예측하지 못했습니다.
이러한 결과는 일부 초기 연구에서 연관성이 있을 수 있다고 시사했던 하위 그룹인 비비만 환자들을 살펴볼 때도 유효했습니다. 생검으로 확인된 질환을 가진 주요 성인 그룹에서, 해당 유전자 변이는 섬유화, 염증 또는 전반적인 질병 활동성 점수의 높고 낮음과 관련이 없었습니다. 결과는 어린이들에게도 일관되게 나타났습니다. HIV 환자 그룹에서는 연구진이 연결 고리를 관찰했으나, 이는 예상과는 정반대의 방향이었습니다. 비히스패닉계 백인 성인 HIV 환자들에게서, 이 유전자 변이는 오히려 더 높은 간 경직도와 연관이 있었는데, 이는 보호가 아닌 더 많은 흉터를 시사했습니다. 이 결과는 흑인 HIV 환자들에게서는 나타나지 않았으며, 이 유전자가 지방간 질환에서 보호 요인으로 작용한다는 아이디어와 모순됩니다.
연구진은 또한 이 유전자와 간 건강 사이의 보호적 연결 고리를 발견했다고 주장했던 세 가지 이전 연구의 데이터를 재검토하는 시간도 가졌습니다. 동일한 통계적 방법을 사용하고 유사한 집단에 집중함으로써, 그들은 이러한 초기 긍정적 결과들을 재현하고자 했습니다. 하지만 재현할 수 없었습니다. 새로운 연구의 거대한 규모는 효과가 존재한다면 이를 탐지할 수 있는 통계적 검정력을 제공했음에도 불구하고, 신호는 나타나지 않았습니다. 저자들은 초기 보고된 보호 효과는 우연이나 연구된 특정 인구 집단의 차이 때문일 가능성이 높다고 결론지었습니다. 이 유전자가 바이러스성 간염과 싸우는 데 잘 입증된 역할을 수행하긴 하지만, 이번 종합적인 조사는 일반 인구의 대사 기능 장애 관련 지방간 질환에 의한 염증이나 흉화의 심각도에 영향을 미친다는 증거를 제시하지 못했습니다. 이 흔한 간 질환의 유전적 동인을 찾는 과정은 계속되겠지만, 이 특정 후보는 질병 과정의 핵심 플레이어라기보다는 단순한 방관자인 것으로 보입니다.
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