PTRH2 promotes the destruction of neurovascular units and glial scar hyperplasia after cerebral ischemia/reperfusion
Questo studio dimostra che la Peptidil-tRNA idrolasi 2 (PTRH2) è upregolata a seguito di ischemia/riperfusione cerebrale, dove la sua espressione specifica nei neuroni esacerba il danno precoce all'unità neurovascolare e la sua espressione specifica negli astrociti promuove l'iperplasia della cicatrice gliale, probabilmente attraverso la regolazione della via di segnalazione AKT.
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Quando il flusso sanguigno al cervello viene improvvisamente interrotto, come accade durante un ictus, il danno non si ferma quando il flusso ritorna. Infatti, nel momento in cui la circolazione viene ripristinata, inizia una reazione chimica caotica. Il sangue che ritorna porta con sé un'ondata di molecole reattive che stressano le cellule, scatenano l'infiammazione e spesso uccidono proprio i neuroni che il trattamento doveva salvare. Questa seconda ondata di lesioni, nota come danno da riperfusione, è una delle ragioni principali per cui molti pazienti soffrono di disabilità permanenti anche dopo che le loro arterie sono state ricanalizzate. Per capire come il cervello guarisca o fallisca nel guarire, gli scienziati osservano l'unità neurovascolare. Questa non è un singolo organo, ma una comunità di cellule strettamente connesse: neuroni che trasmettono segnali, minuscoli vasi sanguigni che forniscono carburante e cellule di supporto chiamate astrociti che agiscono come custodi. Quando colpisce un ictus, questa comunità si frattura. I neuroni muoiono, i vasi sanguigni perdono e le cellule di supporto sopravvissute corrono sul posto. Nelle prime ore, cercano di sigillare la breccia, ma nelle settimane successive possono crescere eccessivamente, formando una barriera spessa e simile a una cicatrice che impedisce la formazione di nuove connessioni nervose. Trovare un modo per calmare questo ciclo distruttivo senza interrompere il necessario lavoro di riparazione è una delle sfide più urgenti della medicina moderna.
Uno studio recente condotto da ricercatori di Shanghai e Harbin ha identificato una proteina specifica, chiamata PTRH2, che sembra guidare gran parte di questo danno. Il team ha scoperto che questa proteina si comporta diversamente a seconda di quando viene misurata e di quale tipo cellulare abiti. Nei primi giorni dopo un ictus, i livelli di PTRH2 aumentano drasticamente all'interno dei neuroni, le principali cellule di segnalazione del cervello. Con il passare del tempo, la proteina sposta il suo focus, diventando più abbondante negli astrociti, le cellule di supporto che gestiscono l'ambiente cerebrale. Per testare cosa faccia effettivamente questa proteina, i ricercatori hanno utilizzato un virus specializzato per consegnare istruzioni genetiche direttamente nei cervelli di ratti. Hanno creato due scenari: uno in cui i ratti producevano troppa PTRH2 e un altro in cui la proteina veniva silenziata. I risultati sono stati netti. Quando i neuroni venivano forzati a produrre extra PTRH2, il danno era grave. I ratti subivano aree di tessuto morto più estese, maggiore gonfiore e una rottura della barriera emato-encefalica, lo scudo protettivo che mantiene fuori le sostanze nocive dal cervello. Le cellule morivano più velocemente e le delicate connessioni tra vasi sanguigni e cellule nervose venivano distrutte.
Lo studio ha esaminato anche le fasi successive del recupero, concentrandosi sugli astrociti. Quando i ricercatori hanno aumentato i livelli di PTRH2 specificamente in queste cellule di supporto, l'esito è stato ugualmente negativo, ma per una ragione diversa. Invece di aiutare il cervello a guarire, l'eccesso di proteina ha innescato una proliferazione aggressiva degli astrociti. Essi hanno formato una cicatrice densa e spessa che ha bloccato fisicamente la ricrescita delle fibre nervose. Questa cicatrice gliale, pur essendo destinata a isolare la lesione, è diventata un muro che i nuovi nervi non potevano scalare. I ricercatori hanno scoperto che la proteina era anche legata a una specifica via di segnalazione nota come AKT, che normalmente aiuta le cellule a sopravvivere e riduce l'infiammazione. Nei cervelli danneggiati, alti livelli di PTRH2 sembravano spegnere questa via protettiva, lasciando le cellule vulnerabili alla morte e all'infiammazione. Al contrario, quando i ricercatori hanno ridotto i livelli di PTRH2, si è verificato l'opposto. I ratti hanno mostrato aree di danno più piccole, una migliore preservazione delle barriere dei vasi sanguigni e meno cicatrizzazione. Le cellule di supporto rimanevano calme e l'ambiente diventava più favorevole per la riparazione nervosa.
Il team ha tracciato il meccanismo dietro questi cambiamenti, osservando che la proteina influenza il rilascio di segnali infiammatori e la produzione di sostanze che inibiscono la crescita nervosa. Nella fase iniziale, la presenza della proteina nei neuroni morenti sembrava accelerare la morte cellulare e indebolire le pareti dei vasi sanguigni. Nella fase successiva, la sua presenza negli astrociti guidava la formazione della cicatrice inibitoria. I ricercatori hanno notato che l'effetto della proteina non era uniforme; agiva diversamente a seconda del tipo cellulare e della fase di recupero. Sebbene lo studio non provi ancora esattamente come la PTRH2 interagisca con la via AKT a livello molecolare, le prove suggeriscono fortemente che questa proteina sia un interruttore chiave che trasforma i meccanismi protettivi in meccanismi distruttivi. Dimostrando che rimuovere o ridurre la PTRH2 può limitare l'infortunio iniziale e prevenire la formazione di una cicatrice bloccante, il lavoro indica un potenziale nuovo bersaglio terapeutico. I risultati suggeriscono che, se un giorno i medici potessero controllare questa proteina, potrebbero essere in grado di proteggere la delicata infrastruttura del cervello durante le ore critiche dopo un ictus e liberare la strada per il recupero nelle settimane successive.
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