PTRH2 promotes the destruction of neurovascular units and glial scar hyperplasia after cerebral ischemia/reperfusion
본 연구는 뇌 허혈/재관류 후 Peptidyl-tRNA hydrolase 2 (PTRH2)가 상향 조절됨을 입증하며, 여기서 PTRH2의 뉴런 특이적 발현은 초기 신경혈관 단위 손상을 악화시키고 뉴런 특이적 발현은 아마도 AKT 신호 전달 경로의 조절을 통해 성상세포 특이적 발현은 글리아 흉터 과형성을 촉진한다.
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뇌로 가는 혈류가 갑자기 차단되는 뇌졸중이 발생하면, 혈류가 다시 돌아온다고 해서 손상이 멈추지는 않습니다. 사실, 순환이 회복되는 순간 혼란스러운 화학 반응이 시작됩니다. 돌아오는 혈액은 세포에 스트레스를 주고, 염증을 유발하며, 종종 치료가 살리려 했던 바로 그 뉴런들을 죽게 만드는 반응성 분자들의 급증을 동반합니다. 이 2차 손상 파동은 재관류 손상(reperfusion injury)이라고 불리며, 많은 환자들이 혈관을 뚫어준 후에도 영구적인 장애를 겪는 주요 원인이 됩니다. 뇌가 어떻게 치유되거나 혹은 치유되지 못하는지를 이해하기 위해, 과학자들은 신경혈관 단위(neurovascular unit)를 살펴봅니다. 이것은 단일 기관이 아니라, 신호를 전달하는 뉴런, 연료를 공급하는 미세 혈관, 그리고 관리자 역할을 하는 아스트로사이트(astrocytes)라 불리는 지지 세포들이 긴밀하게 결합된 세포 공동체입니다. 뇌졸중이 닥치면 이 공동체는 균열이 생깁니다. 뉴런은 죽고, 혈관은 새어나가며, 살아남은 지지 세포들은 현장으로 달려듭니다. 초기 몇 시간 동안 그들은 파손 부위를 봉쇄하려 노력하지만, 몇 주가 지나면서 이들은 과도하게 증식하여 새로운 신경 연결이 형성되는 것을 막는 두껍고 흉터 같은 장벽을 형성할 수 있습니다. 이 파괴적인 순환을 필요한 복구 작업을 방해하지 않으면서 진정시키는 방법을 찾는 것은 현대 의학의 가장 시급한 과제 중 하나입니다.
상하이와 하얼빈의 연구진이 수행한 최근 연구는 PTRH2라고 불리는 특정 단백질이 이러한 손상의 상당 부분을 주도하는 것으로 보인다는 점을 확인했습니다. 연구팀은 이 단백질이 측정되는 시점과 어떤 유형의 세포에 존재하는지에 따라 다르게 행동한다는 사실을 발견했습니다. 뇌졸중 후 첫 며칠 동안, 뇌의 주요 신호 전달 세포인 뉴런 내부에서 PTRH2 수치가 급격히 상승합니다. 시간이 흐름에 따라, 이 단백질은 초점을 옮겨 뇌의 환경을 관리하는 지지 세포인 아스트로사이트에서 가장 풍부해집니다. 이 단백질이 실제로 어떤 역할을 하는지 테스트하기 위해, 연구진은 특수화된 바이러스를 사용하여 쥐의 뇌에 직접 유전적 지침을 전달했습니다. 그들은 두 가지 시나리오를 만들었습니다. 하나는 쥐가 너무 많은 PTRH2를 생성하게 하는 것이고, 다른 하나는 이 단백질을 억제하는 것이었습니다. 결과는 극명했습니다. 뉴런이 강제로 추가적인 PTRH2를 만들게 되었을 때, 손상은 심각했습니다. 쥐들은 더 넓은 영역의 조직 괴사, 더 많은 부종, 그리고 해로운 물질을 뇌로부터 차단하는 보호막인 혈뇌장벽(blood-brain barrier)의 붕괴를 겪었습니다. 세포들은 더 빨리 죽었으며, 혈관과 신경 세포 사이의 섬세한 연결은 찢겨 나갔습니다.
연구는 또한 회복의 후기 단계에 주목하며 아스트로사이트에 집중했습니다. 연구진이 이 지지 세포들에서 특히 PTRH2 수치를 높였을 때, 그 결과는 이유가 다르긴 하지만 똑같이 부정적이었습니다. 뇌를 돕는 대신, 과도한 단백질은 아스트로사이트를 공격적으로 증식하도록 유도했습니다. 그들은 신경 섬유의 재생을 물리적으로 가로막는 조밀하고 두꺼운 흉터를 형성했습니다. 이 글리아 흉터(glial scar)는 부상을 격리하려는 의도였으나, 새로운 신경이 기어오를 수 없는 벽이 되었습니다. 연구진은 이 단백질이 또한 세포의 생존을 돕고 염증을 줄이는 데 보통 기여하는 AKT라고 알려진 특정 신호 전달 경로와 연결되어 있다는 것을 발견했습니다. 손상된 뇌에서 높은 수준의 PTRH2는 이 보호 경로를 차단하여 세포를 죽음과 염증에 취약하게 만드는 것으로 보였습니다. 반대로, 연구진이 PTRH2 수치를 낮추었을 때 그 반대의 현상이 일어났습니다. 쥐들은 더 작은 영역의 손상, 더 나은 혈관 장벽 보존, 그리고 적은 흉터를 보였습니다. 지지 세포들은 차분함을 유지했고, 환경은 신경 복구에 더 유리해졌습니다.
연구팀은 이러한 변화의 메커니즘을 추적하며, 단백질이 염증 신호의 방출과 신경 성장을 억제하는 물질의 생성에 영향을 미친다는 것을 관찰했습니다. 초기 단계에서 죽어가는 뉴런 내의 단백질 존재는 세포 사멸을 가속화하고 혈관 벽을 약화시키는 것으로 보였습니다. 후기 단계에서 아스트로사이트 내의 단백질 존재는 억제성 흉터 형성을 유도했습니다. 연구진은 단백질의 효과가 균일하지 않다는 점에 주목했습니다: 그것은 세포 유형과 회복 단계에 따라 다르게 작용했습니다. 비록 이 연구가 분자 수준에서 PTRH2가 AKT 경로와 정확히 어떻게 상호작용하는지를 아직 입증하지는 못했지만, 증거는 이 단백질이 보호 메커니즘을 파괴적인 것으로 바꾸는 핵심 스위치임을 강력하게 시사합니다. PTRH2를 제거하거나 줄이는 것이 초기 손상을 제한하고 차단 흉터의 형성을 예방할 수 있음을 보여줌으로써, 이 연구는 잠재적인 새로운 치료 표적을 제시합니다. 이 발견은 만약 의사들이 언젠가 이 단백질을 조절할 수 있다면, 뇌졸중 발생 후 결정적인 시간 동안 뇌의 섬세한 구조를 보호하고 그 뒤를 잇는 몇 주 동안 회복을 위한 길을 열어줄 수 있을 것임을 시사합니다.
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