PTRH2 promotes the destruction of neurovascular units and glial scar hyperplasia after cerebral ischemia/reperfusion
Cette étude démontre que la peptidyl-ARNt hydrolase 2 (PTRH2) est régulée à la hausse après une ischémie/reperfusion cérébrale, où son expression spécifique aux neurones exacerbe les dommages précoces de l'unité neurovasculaire et son expression spécifique aux astrocytes favorise l'hyperplasie de la cicatrice gliale, probablement par la régulation de la voie de signalisation AKT.
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Lorsque le flux sanguin vers le cerveau est soudainement interrompu, comme cela arrive lors d'un accident vasculaire cérébral, les dommages ne s'arrêtent pas lorsque le flux revient. En fait, au moment même où la circulation est rétablie, une réaction chimique chaotique commence. Le sang qui revient apporte une vague de molécules réactives qui stressent les cellules, déclenchent l'inflammation et tuent souvent les neurones mêmes que le traitement était censé sauver. Cette vague secondaire de lésions, connue sous le nom de lésion de reperfusion, est l'une des raisons majeures pour lesquelles de nombreux patients souffrent de handicaps permanents même après que leurs artères ont été débouchées. Pour comprendre comment le cerveau guérit ou échoue à guérir, les scientifiques examinent l'unité neurovasculaire. Il ne s'agit pas d'un organe unique, mais d'une communauté de cellules étroitement liées : des neurones qui transportent les signaux, de minuscules vaisseaux sanguins qui fournissent le carburant, et des cellules de soutien appelées astrocytes qui agissent comme des soignants. Lorsqu'un AVC survient, cette communauté se fracture. Les neurones meurent, les vaisseaux sanguins fuient et les cellules de soutien survivantes se précipitent sur les lieux. Dans les premières heures, elles tentent de colmater la brèche, mais dans les semaines qui suivent, elles peuvent proliférer excessivement, formant une barrière épaisse, semblable à une cicatrice, qui bloque la formation de nouvelles connexions nerveuses. Trouver un moyen de calmer ce cycle destructeur sans arrêter le travail de réparation nécessaire est l'un des défis les plus urgents de la médecine moderne.
Une étude récente de chercheurs de Shanghai et de Harbin a identifié une protéine spécifique, appelée PTRH2, qui semble piloter une grande partie de ces dommages. L'équipe a découvert que cette protéine se comporte différemment selon le moment où elle est mesurée et le type de cellule qu'elle habite. Dans les premiers jours suivant un AVC, les niveaux de PTRH2 augmentent brusquement à l'intérieur des neurones, les principales cellules de signalisation du cerveau. Au fil du temps, la protéine déplace son attention, devenant plus abondante dans les astrocytes, les cellules de soutien qui gèrent l'environnement du cerveau. Pour tester ce que cette protéine fait réellement, les chercheurs ont utilisé un virus spécialisé pour délivrer des instructions génétiques directement dans le cerveau de rats. Ils ont créé deux scénarios : un où les rats produisaient trop de PTRH2, et un autre où la protéine était réduite au silence. Les résultats furent frappants. Lorsque les neurones étaient forcés de produire du PTRH2 supplémentaire, les dommages étaient sévères. Les rats souffraient de zones de tissus morts plus larges, de plus de gonflement et d'une rupture de la barrière hémato-encéphalique, ce bouclier protecteur qui empêche les substances nocives de pénétrer dans le cerveau. Les cellules mouraient plus vite, et les connexions délicates entre les vaisseaux sanguins et les cellules nerveuses étaient déchirées.
L'étude a également examiné les phases ultérieures de la récupération, en se concentrant sur les astrocytes. Lorsque les chercheurs ont augmenté les niveaux de PTRH2 spécifiquement dans ces cellules de soutien, le résultat fut tout aussi négatif, mais pour une raison différente. Au lieu d'aider le cerveau à guérir, l'excès de protéine a déclenché une multiplication agressive des astrocytes. Ils ont formé une cicatrice dense et épaisse qui bloquait physiquement la repousse des fibres nerveuses. Cette cicatrice gliale, bien qu'destinée à isoler la blessure, est devenue un mur que les nouveaux nerfs ne pouvaient pas escalader. Les chercheurs ont constaté que la protéine était également liée à une voie de signalisation spécifique connue sous le nom d'AKT, qui aide normalement les cellules à survivre et réduit l'inflammation. Dans les cerveaux endommagés, des niveaux élevés de PTRH2 semblaient désactiver cette voie protectrice, laissant les cellules vulnérables à la mort et à l'inflammation. Inversement, lorsque les chercheurs ont réduit les niveaux de PTRH2, le phénomène inverse s'est produit. Les rats présentaient des zones de dommages plus petites, une meilleure préservation des barrières vasculaires et moins de cicatrisation. Les cellules de soutien restaient calmes et l'environnement devenait plus favorable à la réparation nerveuse.
L'équipe a retracé le mécanisme derrière ces changements, observant que la protéine influence la libération de signaux inflammatoires et la production de substances qui inhibent la croissance nerveuse. Dans la phase initiale, la présence de la protéine dans les neurones mourants semblait accélérer la mort cellulaire et affaiblir les parois des vaisseaux sanguins. Dans la phase ultérieure, sa présence dans les astrocytes favorisait la formation de la cicatrice inhibitrice. Les chercheurs ont noté que l'effet de la protéine n'était pas uniforme ; elle agissait différemment selon le type de cellule et le stade de récupération. Bien que l'étude ne prouve pas encore exactement comment la PTRH2 interagit avec la voie AKT au niveau moléculaire, les preuves suggèrent fortement que cette protéine est un commutateur clé qui transforme les mécanismes protecteurs en mécanismes destructeurs. En montrant que le retrait ou la réduction de la PTRH2 peut limiter la blessure initiale et prévenir la formation d'une cicatrice bloquante, ce travail pointe vers une nouvelle cible thérapeutique potentielle. Les conclusions suggèrent que si les médecins pouvaient un jour contrôler cette protéine, ils pourraient protéger l'infrastructure délicate du cerveau pendant les heures critiques suivant un AVC et dégager la voie pour la récupération dans les semaines qui suivent.
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