PTRH2 promotes the destruction of neurovascular units and glial scar hyperplasia after cerebral ischemia/reperfusion
本研究表明，肽酰-tRNA水解酶2 (PTRH2) 在脑缺血/再灌注后表达上调，其中其神经元特异性表达会加剧早期神经血管单元损伤，而其星形胶质细胞特异性表达则通过可能调节AKT信号通路促进胶质瘢痕增生。
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当大脑的血流突然中断时（如中风所发生的那样），损伤并不会随着血流的恢复而停止。事实上，就在循环恢复的那一刻，一场混乱的化学反应便开始了。回归的血液带来了大量反应性分子，这些分子会使细胞承受压力、触发炎症，并往往会杀死那些治疗本意想要挽救的神经元。这种被称为“再灌注损伤”的二次伤害，是许多患者即使在动脉被疏通后仍遭受永久性残疾的主要原因。为了理解大脑如何愈合或为何无法愈合，科学家们观察了神经血管单元。这并非单一的器官，而是一个紧密结合的细胞社区：负责传递信号的神经元、供应能量的微小血管，以及被称为星形胶质细胞的支撑细胞，它们扮演着看护者的角色。当中风袭来时，这个社区就会发生破碎。神经元死亡，血管渗漏，而幸存的支撑细胞则会迅速赶往现场。在最初的几个小时内，它们试图封堵缺口，但在随后的几周里，它们可能会过度生长，形成一层厚厚的、类似疤痕的屏障，阻碍新的神经连接形成。寻找一种既能平息这种破坏性循环，又不停止必要修复工作的方法，是现代医学中最紧迫的挑战之一。
最近，来自上海和哈尔滨的研究人员的一项研究发现了一种名为 PTRH2 的特定蛋白质，它似乎驱动了大部分此类损伤。研究团队发现，这种蛋白质的行为取决于测量的时间以及它所处的细胞类型。在中风后的最初几天内，PTRH2 在大脑主要的信号传导细胞——神经元内部水平急剧上升。随着时间的推移，该蛋白质转移了重心，在管理大脑环境的支撑细胞——星形胶质细胞中变得最为丰富。为了测试这种蛋白质究竟起什么作用，研究人员使用了一种专门的病毒，将遗传指令直接递送到大鼠的大脑中。他们创造了两种情景：一种是让大鼠产生过多的 PTRH2，另一种是使该蛋白质失活。结果非常显著。当神经元被强迫制造额外的 PTRH2 时，损伤非常严重。大鼠出现了更大面积的组织坏死、更多的肿胀以及血脑屏障（即防止有害物质进入大脑的保护盾）的崩溃。细胞死亡得更快，且血管与神经细胞之间脆弱的连接被撕裂了。
该研究还观察了恢复的后期阶段，重点关注星形胶质细胞。当研究人员特异性地增加这些支撑细胞中的 PTRH2 水平时，结果同样是负面的，但原因却不同。这种过量的蛋白质并没有帮助大脑愈合，反而触发了星形胶质细胞的过度增殖。它们形成了一层致密、厚实的疤痕，在物理上阻挡了神经纤维的再生。这种神经胶质瘢痕虽然旨在隔离损伤，却变成了一道新神经无法攀爬的墙。研究人员发现，该蛋白质还与一个被称为 AKT 的特定信号通路相关联，该通路通常有助于细胞生存并减轻炎症。在受损的大脑中，高水平的 PTRH2 似乎关闭了这一保护性通路，使细胞在炎症和死亡面前变得脆弱。相反，当研究人员降低 PTRH2 水平时，情况则相反。大鼠表现出更小的损伤区域、更好的血管屏障保护以及更少的瘢痕形成。支撑细胞保持了平静，环境也变得更有利于神经修复。
团队追踪了这些变化的机制，观察到该蛋白质会影响炎症信号的释放以及抑制神经生长的物质的产生。在早期阶段，该蛋白质存在于垂死的神经元中，似乎加速了细胞死亡并削弱了血管壁。在后期阶段，它存在于星形胶质细胞中，驱动了抑制性瘢痕的形成。研究人员指出，该蛋白质的效果并不统一；它的作用取决于细胞类型和恢复阶段。虽然这项研究尚未完全证明 PTRH2 在分子水平上是如何与 AKT 通路相互作用的，但证据有力地表明，这种蛋白质是一个关键的开关，它将保护机制转变为破坏机制。通过展示移除或减少 PTRH2 可以限制初始损伤并防止形成阻碍性的瘢痕，这项工作指向了一个潜在的新治疗靶点。研究结果表明，如果医生有一天能够控制这种蛋白质，他们或许能够在中风后的关键时刻保护大脑脆弱的基础设施，并在随后的几周内为康复扫清障碍。
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