Multi-omics network reconstruction with collaborative graphical lasso

技術要約：マルチオミクス・ネットワーク再構築のための協調的グラフィカルラッソ（Collaborative Graphical Lasso）

問題提起
マルチオミクスデータの利用可能性が高まるにつれ、生物学的プロセスを包括的な分子記述として提供できる統合手法へのニーズが生じている。MOFA（Multi Omics Factor Analysis）やDIABLOのような既存の戦略は、因子分析や教師ありバイオマーカー探索に焦点を当てているが、マルチオミクス相互作用ネットワークの再構築については未だ発展途上である。標準的なガウス型グラフィカルモデル（GGM）、特にグラフィカルラッソ（glasso）は、単一レイヤーのデータには効果的であるが、マルチオミクス層の明確かつ相互依存的な性質を考慮できていない。マルチオミクスデータに対して直接glassoを適用する場合、レイヤーを同一のものとして扱うために統合する必要があり、その結果、レイヤー固有の情報が失われる可能性がある。一方で、DRAGONのような既存のマルチオクスGGM拡張手法は、個別のペナルティパラメータを導入しているものの、レイヤー間の「協調（collaboration）」を促進するメカニズムを欠いている。この「協調」という概念は、マルチオミクス線形回帰（協調的回帰）では成功しているが、GGM推定においてはこれまで欠落していたものである。

手法
著者らは、目的関数を修正することで、マルチレイヤー・データを扱うためにglassoの枠組みを拡張したアルゴリズムである**協調的グラフィカルラッソ（coglasso）**を提案する。

1. 目的関数の修正:
   cogлоassoは、2つのオミクスレイヤー $X$（サイズ $p_X$）と $Z$（サイズ $p_Z$）に対する精度行列 $\Theta$ を、分散共分散行列のサブブロックと係数ベクトルを分割することによって推定する。ノード $i$ への接続を表すプロキシベクトル $\beta_i$ を推定するための目的関数は、以下の3つの要素で構成される：

   • ネットワーク構造推定のための標準的なglasso項。
   • 協調項（collaborative term）：ネットワーク構造へのレイヤー $X$ とレイヤー $Z$ の重み付き寄与の二乗差をペナルティとして課す。これはハイパーパラメータ $c$ によって制御される。この項は、レイヤー間で情報を「借り合う」ことを促し、両者の寄与を調和させ、レイヤー固有のバイアスが推論を支配することを防ぐ。
   • 混合L1ペナルティ・システム：単一のペナルティを持つglassoとは異なり、coglassoは2つの異なるペナルティパラメータを採用する：
     • $\lambda_w$：同一オミクスレイヤー内での相互作用のスパース性を制御する。
     • $\lambda_b$：異なるオミクスレイヤー間での相互作用のスパース性を制御する。

2. 最適化:
   アルゴリズムは、収束するまで行ごとに精度行列を更新する座標降下法を用いて、修正された目的関数を反復的に解く。

3. モデル選択（XStARS）:
   3次元の探索空間が存在するため、最適なハイパーパラメータ（$\lambda_w, \lambda_b, c$）の選択は困難である。著者らは、元のStARSアルゴリズム（Liu et al., 2010）を拡張した安定性に基づく基準である**eXtended StARS（XStARS）**を導入した。XStARSは、3次元のハイパーパラメータ・グリッドにわたるデータの繰り返しサブサンプリングを通じて、ネットワークの安定性を評価し、最も安定したネットワーク構造を選択する。

主な貢献

• アルゴリズムの革新性： GGMの枠組みに協調的ペナルティを導入し、レイヤー固有の構造的特性を維持しながら、マルチオミクスレイヤー間の情報共有を可能にした。
• 柔軟な正則化： レイヤー内およびレイヤー間のスパース性を独立して制御することを可能にする二重正則化スキーム（$\lambda_w$ および $\lambda_b$）の実装。
• モデル選択フレームワーク： 新しい協調的枠組みで必要となる高次元のハイパーパラメータ・チューニングに対処するためのXStARSの開発。
• 実装： XStARS選択手順を含む、CRAN上のRパッケージ coglasso のリリース。

結果
coglassoの性能は、広範なシミュレーション研究と実世界の応用を通じて評価された。

1. シミュレーション研究:

   • 設定： 次元数が増加する（$p=60, 100, 150$）ケースと、構造的複雑性が変化する（レイヤー間接続を持つクラスターネットワーク）ケースを含む3つのシナリオを生成した。
   • 性能指標： F1係数、マシューズ相関係数（MCC）、およびカルバック・ライブラリー（Kullback-Leibler）ダイバージェンス（KLD）を用いて、cogengoを標準的なglassoと比較した。
   • 知見： coglossは、真のネットワーク構造の回復および精度行列の値の推定において、一貫してglassoを上回った。coglossの性能上の優位性は、問題の複雑さと次元が増すにつれて高まった。
   • 協調の影響： ほとんどすべてのケースにおいて、最も優れた性能を示すネットワークは $c > 0$ で達成されており、協調項が能動的に推論を改善していることが確認された。
   • モデル選択： XStARSは、glassoに適用された標準的なStARSによって選択されたネットワークよりも、優れた構造的回復（高いF1およびMCC）を持つネットワークを正常に選択した。

2. 睡眠剥奪データへの適用:

   • データセット： 睡眠剥奪を受けたマウスの162個の遺伝子（トランスクリプトミクス）と76個の代謝物（メタボロミクス）を含む、Diessler et al. (2018) によるマルチオミクスデータセット。
   • 生物学的検証：
     • 知識ベース： 再構築されたネットワークは、睡眠剥奪下で誘導されることが知られている遺伝子 Cirbp (Cold-Induced RNA Binding Protein) および熱ショックタンパク質 (Hspa5, Hsp90b1) に関わる既知の相互作用を正常に回収した。また、Cirbp とトリプトファンの間の接続も特定し、セロトニン調節への関連性を示した。
     • データ駆動型： コミュニティ検出により、アミノ酸とFos/JunおよびEgrファミリーの転写因子で濃縮されたクラスターが特定された。ネットワークは、これらの転写因子と特定のアミノ酸（例：Fos とロイシン、Junb とメチオニンおよびヒスチジン）との間の既知の接続を回収しており、これはアミノ酸飢餓応答（AAR）の文献と一致している。
     • 新規性： 本手法は、これまで明示的に検証されていなかった生物学的に一貫した接続、例えば、睡眠剥奪中の小胞体ストレス応答（UPR）における Cirbp の潜在的な調節的役割を示唆した。

意義と主張
論文は、coglossがデータのマルチレイヤー的な性質を独自に活用することで、マルチオミクス・ネットワーク再構築のための新規かつ適切な代替手段であると主張している。著者らは、この手法が、レイヤー内およびレイヤー間のスパース性を制御しながら、異なるモダリティ間の情報を効果的に統合できることを強調している。

著者らは、限界と今後の課題について慎重な姿勢を維持している：

• 仮定： 標準的なGGMと同様に、coglossは多変量正規性の仮定に依存しており、これはすべてのマルチオミクスデータに当てはまるとは限らない。著者らは、将来的な拡張として、これに対処するためのコピュラベースの手法を組み込むことを示唆している。
• 範囲： 現在の実装は2つのオミクスレイヤーをサポートしているが、著者らは、これを3つ以上のレイヤーに拡張することが有望な方向であると述べている。
• 比較： 人気のあるツールであるMOFAやDIABLOは、その主な目的（次元削減およびバイオマーカー探索）がネットワーク再構築とは異なるため、比較には含まれていない。同様に、DRAGONは公開されているドキュメントが不足しているため、除外された。
• 汎用性： 生物学的データで実証されているものの、著者らは本手法が一般的であり、機能的MRIデータから結合ネットワークを再構築する神経科学などの他の分野にも適用可能であると述べている。