技術概要：NucEval – 核インスタンスセグメンテーションのための堅牢な評価フレームワーク

問題提起

計算病理学において、核インスタンスセグメンテーションは、がんの診断や予後判定などの下流臨床応用にとって不可欠な基盤タスクである。セグメンテーションモデル（HoVer-Net などの CNN や CellViT などの ViT）や前処理・後処理技術の改善に多くの研究努力が注がれてきた一方で、評価パイプラインは比較的に注目されてこなかった。

現在の評価慣行には、性能評価の最適化を阻害し、モデル間の不公平な比較を招く可能性のある、いくつかの根本的な限界が存在する。著者らは、既存の文献において以下の 4 つの具体的な課題を特定している：

1. 曖昧な領域： 標準的なデータセットには、焦点が合っていない領域、組織の折り目、または区別がつかない境界など、曖昧な領域の注釈が含まれていないことが多い。これらの領域を評価に含めることは、人間のエキスパートさえも信頼できる正解ラベルを提供できない領域におけるモデルの予測に対して、不当にペナルティを与えたり、報酬を与えたりする可能性がある。
2. 正規化されていないスコア： 指標は通常、画像パッチ間で単純に平均化されるが、パッチあたりの核の数を考慮していない。これにより、核の数が少ないパッチが最終スコアに不均衡に影響を与えるバイアスが生じ、スライド全体（WSI）に対してセグメンテーションが行われる臨床的現実を反映していない。
3. 重なり合うインスタンス： 多くのデータセットでは、重なり合う核領域が、単一のインスタンス（多くの場合、注釈ファイルで最後に遭遇したもの）に恣意的に割り当てられている。これは、重なり合う構造を正しく識別するモデルに対してペナルティを与え、注釈順序に基づく論理的なバイアスを導入する。
4. 境界の不確実性： 物体境界における手動注釈は本質的に不確実である。境界におけるわずかなズレ（数ピクセル）に対してモデルにペナルティを与えることは、人間のアノテーター自身が正確な境界位置で意見が一致しない場合、しばしば不公平である。

手法

これらの課題に対処するため、著者らは、標準的な指標（パンoptic 品質 [PQ]、集約ジャッカード指数 [AJI]、Dice、検出品質 [DQ]、セグメンテーション品質 [SQ]）に 4 つの具体的な修正を組み込んだ、統一された Python ベースの評価フレームワークNucEvalを提案する。

4 つの修正

1. 曖昧な領域の組み込み（修正 #1）：

   • 曖昧な領域は、正解ラベル（Ground Truth）とモデルの予測の両方から明示的に除外される。
   • これらの領域と交差するインスタンスについては、閾値ベースの戦略が採用される：曖昧な領域との重なり面積の比率がその総面積に対して事前定義された閾値（例：0.25）を超える場合、そのインスタンスは削除される。
   • 残ったインスタンスは、指標計算のために連続する整数識別子となるように再ラベル付けされる。

2. スコアの正規化（修正 #2）：

   • 画像間のスコアの単純な算術平均の代わりに、このフレームワークは核数正規化平均を計算する。
   • 各画像の最終スコアへの寄与は、その画像に含まれる注釈付き核の数によって重み付けされる。これにより、疎に注釈されたパッチへのバイアスが軽減される。

3. 重なり合う領域の処理（修正 #3）：

   • 重なり合う領域は、恣意的に単一のインスタンスに割り当てるのではなく、すべての関連するインスタンスに割り当てられる。
   • これには、重なりが結合された単一のラベル付きマスクではなく、重なりが保持された関心領域（ROI）のセットまたはバイナリマスクのリストとして、正解ラベルデータを提供する必要がある。

4. 境界の不確実性の処理（修正 #4）：

   • 形態学的な侵食と膨張を適用することで、各インスタンスの境界の周りに「不確実性ゾーン」が作成される。
   • 膨張させたマスクと侵食させたマスクの差分によって定義されるゾーンは、評価から除外される（正解ラベルと予測の両方でピクセル値がゼロに設定される）。
   • ゾーンの幅は、注釈の不確実性と意味のある評価領域の保持とのバランスを取るために、設定可能なハイパーパラメータである（本研究では 1 ピクセルに設定）。

実験設定

このフレームワークは、以下の条件で評価された：

• データセット：
  • NuInsSeg： 曖昧な領域の注釈と、重なり合う領域の処理（保持 vs 結合）の 2 つのバージョンを独自に提供しているため、主要なデータセットとして選択された。
  • CryoNuSeg： 修正 #2、#3、#4 をテストするために使用された（曖昧な領域の注釈なし）。
  • PCNS： 修正 #2 と #4 をテストするために使用された（曖昧な領域と ROI の注釈なし）。
• モデル： 異なるアーキテクチャを表す 3 つの最先端深層学習モデル：
  • HoVer-Net（CNN ベース）
  • Hover-Next（CNN ベース）
  • CellViT（ビジョントランスフォーマーベース）
• トレーニング： モデルは、NVIDIA RTX 4090 GPU を搭載した単一のワークステーション上で、5 回交差検証を用いてトレーニングされた。

主要な結果

本研究は、これらの修正を適用することが、3 つのモデルとデータセットのすべてにおいて評価指標を一貫して改善することを示している。

• 個別の影響：

  • **修正 #4（境界の不確実性）**は、最も顕著かつ一貫した影響を示し、NuInsSeg データセットの全モデルにおいて PQ を約 5〜6% 改善した。
  • **修正 #1（曖昧な領域）**は、すべての指標を一貫して改善した。
  • **修正 #2（スコアの正規化）**は、データの偏ったサブセットにおいて顕著な改善を示した（特定のサブセットで PQ が 27〜32% 向上など）；これは、核密度が異なるデータセットにおいてその重要性を浮き彫りにしている。
  • **修正 #3（重なり合う領域）**は、全体的な指標への影響が最も少なかった（重なりはデータセットの小部分を占めるため）が、重なりを結合することがパフォーマンスを著しく低下させる可能性があることを示した（理想的な比較で PQ が最大約 10% 低下）。

• 累積的影響：

  • すべての修正を同時に適用することで、最大の改善が得られた。完全な NuInsSeg データセットにおいて、3 つのモデルの PQ はベースラインと比較して**10.67% から 12.00%**増加した。
  • 偏った NuInsSeg サブセットでは、累積的な PQ の改善はさらに顕著で、**38.45% から 43.19%**の範囲であった。
  • CryoNuSeg と PCNS においても同様のプラスの傾向が観察され、すべての修正が欠落した注釈タイプのために適用できない場合でも、このアプローチの汎用性が確認された。

意義と主張

著者らは、NucEval を新しいセグメンテーションアルゴリズムではなく、臨床応用におけるモデルの公平な比較と選択に不可欠な堅牢な評価フレームワークとして位置づけている。

• モデル非依存性： これらの修正はセグメンテーションモデルのアーキテクチャに依存しないため、任意の CNN や ViT ベースのアプローチに適用可能である。
• 公平性と再現性： スコア集計のバイアス、曖昧な領域、境界の不確実性に対処することで、NucEval は下流の臨床タスクにおいて劣ったモデルが選択されるのを防ぐことを目指している。
• 実用性： 著者らは、完全なガイドラインを備えた公開済みの Python 実装（NucEval）を提供しており、研究者は自身のデータセットにおける特定の注釈（例：曖昧な領域マスクや ROI セット）の可用性に基づいて、これらの修正を選択的に適用できる。
• 将来の方向性： 論文は、現在の実装は固定されたパラメータを使用しているが、フレームワークは柔軟に設計されていると指摘している。また、将来的なデータセットのリリースにおいては、これらの評価改善を十分に活用するために、重なり合う領域を保持し、曖昧な領域を注釈することを考慮すべきであると示唆している。

結論として、この論文は、計算病理学において厳密な評価はモデル開発と同様に重要であると主張している。NucEval を通じて評価パイプラインを標準化し、洗練させることで、コミュニティはより信頼性の高い性能推定を達成し、最終的にはより良い臨床成果を得ることができる。