Uncovering novel therapeutics for schizophrenia: a multitarget approach using the CANDO platform

統合失調症を、脳内に絡まった巨大で複雑な結び目だと想像してみてください。それは単なる一本の緩んだ糸ではなく、陽性症状（幻覚など）、陰性症状（意欲の低下など）、そして認知機能の問題（思考の明晰さの欠如）が入り混じった複雑な混合物です。現在、医師たちはこの結び目を解くためにいくつかの道具を持っていますが、それらは特定の糸一本だけを引っ張っていることが多いのです。多くの患者にとって、この「一本の糸」によるアプローチはあまり効果がなく、結び目は固まったまま、患者は苦しみ続けることになります。

この論文は、より優れた道具を見つけ出すためのハイテクな「薬の検索エンジン」であるCANDOを用いた、新しい手法について述べています。

旧来の手法の問題点

従来の創薬を、エンジンの部分だけを見て壊れた車を修理しようとすることに例えてみましょう。もし問題がタイヤやブレーキにあるとしたら、エンジンだけに集中しても解決しません。統合失調症は、エンジン、タイヤ、ブレーキ、そして電子機器のすべてに同時に問題が発生している車のようなものです。医師には、一部だけでなく車全体を見ることができる道具が必要です。

CANDOによる解決策：「指紋」によるアプローチ

一つのターゲットに一度に注目するのではなく、CANDOプラットフォームは、薬の全身の「指紋」をスキャンする熟練の探偵のように機能します。

• 指紋： すべての薬は、人体内の何百もの異なるタンパク質と相互作用します。CANDOは、これらすべての相互作用をマッピングすることで、各薬のユニークなプロファイルを作成します。
• 照合： システムは、これらの指紋を比較します。もし薬Aの指紋が、特定の問題に効果があることが分かっている薬Bの指紋と非常によく似ている場合、CANDOは薬Aも同じ問題に効果がある可能性があると予測します。これは、特定の鍵穴に合う古い鍵にそっくりな、新しい鍵を見つけるようなものです。

研究結果

研究者たちは、既存の薬を「再利用（リパーパス）」して統合失調症の治療に役立てるために、このシステムを使用して探索を行いました。彼らはまず、システムが正しく機能するかを確認するためにテストを行い、その結果、ランダムな推測よりもはるかに正確であることが証明されました。

彼らは潜在的な候補となる薬のランク付けされたリストを作成し、医学文献を調べて、それを裏付ける現実世界の証拠があるかどうかを確認しました。その結果、25個の強力な候補が見つかりました。これらは単なるランダムな化学物質ではなく、以下のような馴染みのある種類の薬を含んでいました。

• 古典的な抗精神病薬（フェノチアジン系およびベンズアミド系）。
• 三環系抗うつ薬。
• ベンゾジアゼピン系（主に不安に対して使用される）。
• モノアミン酸化酵素阻害薬。

なぜこれらの薬が効くのか：「ターゲット」マップ

この研究は、単に薬の名前を挙げるだけでなく、それらが相互作用する特定のタンパク質（「鍵穴」）を特定することで、なぜそれらが効く可能性があるのかを探りました。

• 常連の容疑者： 予想通り、これらの薬の多くは、ドーパミンやセロトニン受容体といった脳内のよく知られたターゲットに作用していました。
• 新たな手がかり： この研究では、興味深い新しいつながりも見つかりました。例えば、チエチルペラジンという薬は、カルシウムを扱うタンパク質と強く相互作用していることが分かりました。これは、カルシウムシグナル伝達が、私たちがまだ十分に理解できていない統合失調症のパズルの隠れたピースである可能性を示唆しています。
• 二重スパイ： もう一つの薬、トリフルプロマジンは、ドーパミン受容体（精神病症状に関連）と、セロトニントランスポーター（気分に関連することが多い）の両方に作用することが分かりました。これが、統合失調症に伴ううつ状態の治療に効果的である理由を説明しています。

結論

この論文は、CANDOプラットフォームが複雑な疾患を解きほぐすための強力なツールであることを示しています。薬が体とどのように相互作用するかという全体像を見ることで、単一のパーツではなく、薬の全体的な相互作用を捉えることにより、統合失調症に対してマルチターゲットな治療効果を持つ可能性が高い既存の薬のリストを特定することに成功しました。これは、一本のドライバーからスイスアーミーナイフへとアップグレードするようなものであり、医師たちが統合失調症という複雑な結び目を解くためのより良いチャンスを与えてくれます。