Comparing metabolic engineering scenarios using simulated design-build-test-learn-cycles

あなたは、世界最高のチョコレートケーキを発明しようとしているシェフだと想像してください。あなたはただレシピを推測するのではなく、「設計・構築・テスト・学習（DBTL）」と呼ばれる科学的なループを使用します。新しいレシピを設計し、一 batch（一回分）を焼き、味見をし、何がうまくいかなかったのかを学び、そして次のラウンドに向けてさらに優れたレシピを設計するのです。

この論文は、科学者たちがコンピュータ上で何千回もの「ケーキ作り」のループを繰り返し、微生物（医薬品や燃料を作るために使われる微小な生物）をエンジニアリングするための戦略として、実際にどの手法が最も効果的であるかを見極めるための、巨大でハイテクな「ビデオゲームのシミュレーション」のようなものです。実際のラボの代わりに、彼らはデジタルモデルを使用して、異なるルールが最終的な結果にどのように影響するかをテストしました。

この「ゲーム」が明らかにしたことを、簡単な比喩を用いて説明します。

1. 「味見」の力 vs 「レシピ本」

研究の結果、成功のための最も重要な要因は「スクリーニング能力」、つまり、一日にどれだけの異なるケーキのバッチを味見できるかであることがわかりました。

• 発見: もし、何百ものバリエーションを味見（テスト）することができれば、より早く最高のケーキを見つけることができます。
• 驚き: 彼らは、学習を助けるための膨大なレシピのライブラリ（DNAシーケンシング能力）を持つことが最も重要な要因になると予想していました。しかし、シミュレーションによれば、たとえ巨大なレシピのライブラリを持っていても、勝者を見つけ出すために十分な数のバッチを実際に味見していなければ、それはあまり役に立たないことが示されました。世界最高のライブラリを持っていたとしても、もしケーキを一つしか味見しなければ、そこまで辿り着くことはできません。

2. 勝者を選ぶのか、それともランダムに選ぶのか

次のラウンドのためにどのレシピをレシピ本に書き留めるかを決める際、研究では2つの戦略を比較しました。

• 戦略A: 上位10%の最も美味しいケーキのレシピだけを書き留める。
• 戦略B: 全体像を把握するために、良いもの、平均的なもの、そして悪いものを混ぜて（層化抽出）書き留める。
• 結果: 戦略A（勝者のみを選ぶ）の方が、究極のケーキを素早く見つける上ではるかに優れていました。戦略Bは、あらゆるレシピに関するより正確な「地図」を提供しましたが、最高のケーキを見つけるプロセスを遅らせてしまいました。このレースにおいては、スピードと勝者への集中が、広範で学術的な概観に打ち勝ちました。

3. いくつの材料を調整すべきか？

研究者たちはまた、一度にレシピのどの部分を変更することが許されるのかについても調査しました。

• 「スロット」（編集可能な箇所）: 砂糖の量を変更できる5つのスロットがあるケーキのレシピを想像してください。研究では、より多くのスロットを調整できるほど、一般的に優れたケーキにつながることがわかりました。これにより、シェフは完璧な組み合わせを見つけ出すための自由を得ることができます。
• 「材料リスト」（遺伝子ターゲット）: しかし、もし一度にあまりに多くの異なる種類の材料（砂糖、小麦粉、卵、バニラ、ココア、ベーキングパウダーすべてなど）を変更しようとすると、実際には事態をより困難にしました。それは、ピースが欠けすぎているパズルを解こうとしているようなものでした。システムが混乱し、「味見」が希薄になりすぎて、良い解決策を見つけることができなくなったのです。

結論

この論文は、実際のキッチンで本物のケーキを一つも焼いたわけではありません。その代わりに、彼らはゲームのルールを示すために大規模なデジタルシミュレーションを実行しました。主な教訓は、微生物を効率的にエンジニアリングしたいのであれば、あらゆるデータを集めたり、あまりに多くの変数をいじったりするのではなく、可能な限り多くのバリエーションをテストすることに集中し、最高のパフォーマンスを出したものに学習を集中させることです。これらのコンピュータシミュレーションは、科学者がラボに入る前に実際の実験を計画するための「フライトシミュレーター」として機能するのです。