Comparing metabolic engineering scenarios using simulated design-build-test-learn-cycles

Stel je voor dat je een chef bent die probeert de wereld's beste chocoladetaart uit te vinden. Je raadt niet zomaar een recept; je gebruikt een wetenschappelijke lus genaamd Design-Build-Test-Learn (DBTL). Je ontwerpt een nieuw recept, bakt een lading, proeft het, leert wat er misging en ontwerpt dan een nog beter recept voor de volgende ronde.

Dit artikel is als een gigantische, hoogtechnologische videogamesimulatie waarin wetenschappers duizenden van deze "taartbak"-lussen op computers hebben gespeeld om te zien welke strategieën echt het beste werken voor het modificeren van microben (piepkleine organismen die worden gebruikt om medicijnen of brandstoffen te maken). In plaats van echte laboratoria gebruikten ze digitale modellen om te testen hoe verschillende regels het uiteindelijke resultaat beïnvloeden.

Hier is wat hun "spel" onthulde, uitgelegd via eenvoudige analogieën:

1. De kracht van het "Proeven" versus het "Receptenboek"

De studie vond dat de belangrijkste factor voor succes de screeningcapaciteit was—in feite, hoeveel verschillende taartladingen je in één dag kunt proeven.

• De bevinding: Als je honderden variaties kunt proeven (testen), zul je de beste taart veel sneller vinden.
• De verrassing: Ze verwachtten dat het hebben van een enorme bibliotheek met geschreven recepten (DNA-sequencingcapaciteit) om je te helpen leren, de meest cruciale factor zou zijn. De simulatie liet echter zien dat zelfs als je een enorme bibliotheek met recepten hebt, dit niet veel helpt als je niet genoeg ladingen proeft om de winnaars te vinden. Je kunt het beste receptenboek ter wereld hebben, maar als je slechts één taart proeft, zul je niet veel vooruitkomen.

2. De winnaars kiezen versus willekeurig kiezen

Bij het beslissen welke taarten je in je receptenboek schrijft voor de volgende ronde, vergeleken de onderzoekers twee strategieën:

• Strategie A: Schrijf alleen de recepten op voor de lekkerste top 10% van de taarten.
• Strategie B: Schrijf recepten op van een mix van goede, gemiddelde en slechte taarten (gestratificeerde steekproef) om een volledig beeld te krijgen van wat er aan de hand is.
• Het resultaat: Strategie A (alleen de winnaars kiezen) was veel beter in het snel vinden van de ultieme taart. Hoewel Strategie B een nauwkeuriger "kaart" gaf van alle mogelijke recepten, vertraagde het het proces van het daadwerkelijk vinden van de beste taart. In deze race waren snelheid en focus op de winnaars belangrijker dan een breed, academisch overzicht.

3. Hoeveel ingrediënten kun je aanpassen?

De onderzoekers keken ook naar hoeveel onderdelen van het recept ze tegelijk mochten veranderen.

• De "Slots" (Aanpasbare posities): Stel je een recept voor een taart voor met 5 slots waar je de hoeveelheid suiker kunt veranderen. De studie vond dat het hebben van meer slots om aan te passen over het algemeen leidde tot betere taarten. Het gaf de chefs meer vrijheid om de perfecte combinatie te vinden.
• De "Ingrediëntenlijst" (Genetische doelwitten): Echter, als je te veel verschillende soorten ingrediënten tegelijk probeerde te veranderen (zoals suiker, bloem, eieren, vanille, cacao en bakpoeder tegelijkertijd), maakte dat de zaak eigenlijk moeilijker. Het was alsof je een puzzel probeerde op te lossen met te veel ontbrekende stukjes; het systeem raakte in de war, en het "proeven" werd te verspreid om een goede oplossing te vinden.

De Kernboodschap

Dit artikel heeft geen enkele echte taart gebakken in een echte keuken. In plaats daarvan hebben ze een enorme digitale simulatie gedraaid om ons de regels van het spel te laten zien. De belangrijkste les is dat als je een microbe efficiënt wilt modificeren, je moet focussen op het testen van zoveel mogelijk variaties en je leren richten op de beste presteerders, in plaats van te proberen data over alles te verzamelen of te veel variabelen tegelijk aan te passen. Deze computersimulaties fungeren als een "vluchtsimulator" voor wetenschappers, waardoor ze hun echte experimenten in de praktijk kunnen plannen voordat ze ooit een laboratorium binnenstappen.