Phenotype-driven de novo molecular design from gene expression signatures

あなたは、新しい料理を考案しようとしているマスターシェフだと想像してください。通常、あなたは「トリュフと全く同じ味がするソースが必要だ」というように、強調したい特定の食材からスタートします。医学の世界では、これは特定のタンパク質（鍵がはまる錠前のようなもの）にぴったりとはまる薬を設計することに似ています。この「ターゲットベース」のアプローチは、数十年にわたり標準的なレシピとなってきました。しかし、時にはレシピブックのページが足りないこともあります。どのタンパク質が疾患を引き起こしているのか正確に分からない場合や、疾患があまりにも複雑すぎて、たった一つの「錠前」を直すだけでは混乱を止められない場合があります。そのような場合、科学者たちは単一の食材ではなく、キッチン全体の「フレーバープロファイル」に目を向けます。彼らは遺伝子発現シグネチャーを見ているのです。これは、病気の人の中のあらゆる細胞が、どのように叫び、ささやき、あるいは喚いているかを記述した膨大なノートのようなものです。それは、身体の内部状態のスナップショットです。ここで大きな疑問が生じます。この混沌とした、ノイズだらけの細胞の叫びのリストを使い、たとえどの「錠前」を回しているのか正確に分からなくても、そのノイズを静める新しい薬を自動的に作り出すことができるのでしょうか？

この課題に取り組んだのが、Tx2Molと呼ばれるツールを紹介する新しい研究です。Tx2Molを、単一の食材を見るだけでなく、キッチンのあらゆる雰囲気をも読み取る、超スマートでAIを搭載した副料理長（スーシェフ）だと考えてください。AIに「この錠前に合う鍵を作れ」と指示される代わりに、トランスクリプトーム（特定の疾患や特定の薬物投与による遺伝子の振る舞いの詳細なレポート）が与えられます。目標は、そのレポートに一致する生物学的反応を生み出すような、新しい分子（新しい化学的レシピ）を生成することです。研究者たちはこれを3つの異なる「キッチン」でテストしました：バルクサンプル（混合された細胞の大きな鍋）、シングルセル・サンプル（個々のノイズの多い細胞を見るもの）、そして実際の患者データです。彼らは、Tx2Molが化学的に妥当に見えるだけでなく、特定の疾患状態に対して「正しい味」を持つような新しい分子を生成できることを見出しました。しかも、既存の薬とは異なる構造でありながら、依然として効果的な構造を見つけ出すこともありました。

問題点：レシピブックのページが欠けているとき

長い間、創薬は家の正面玄関だけを見て家を建てるようなものでした。科学者は特定のタンパク質（ドア）を見つけ、そのドアを開け閉めするための分子（鍵）を設計します。ドアがどのような形をしているか正確に分かっている場合は、これでうまくいきます。しかし、がんのような多くの疾患は、もっと「近隣一帯が混乱している」状態に似ています。問題は、たった一つの壊れたドアだけではありません。交通、騒音、そして電力網までもが同時に異常を起こしているのです。時には、どの特定のタンパク質が主な原因であるかさえ分からないこともあります。

このような状況では、科学者は「遺伝子発現シグネチャー」を測定することができます。これを、細胞内の数千の遺伝子のチャットを録音する、巨大でハイテクなマイクだと想像してください。細胞が病気である場合、遺伝子は特定のパターンで「火事だ！」とか「助けて！」と叫んでいるかもしれません。薬が効くと、そのパターンはより穏やかなものへと変化します。この「チャット（おしゃべり）」を設計図として使うというアイデアです。もしコンピュータに、「この『火事！』というパターンを『平穏』なパターンに変える分子を作れ」と伝えることができれば、正確な鍵と錠前のメカニズムを知らなくても、新しい薬を発見できるかもしれません。

しかし、落とし穴があります。これらの遺伝子シグネチャーは、乱雑で巨大であり、文脈（例えば、それが肝臓の細胞なのか肺の細胞なのか）に強く依存します。これらのシグネチャーを使用して薬を設計しようとする過去の試みの多くは、これらを「最初に一度だけ与えられるヒント」として扱っていました。それは、シェフに「スパイシーなものを作って」と伝えた後、その後は一切の指示なしに料理を任せてしまうようなものです。料理が出来上がる頃には、シェフは「スパイシーに」という指示を忘れてしまい、ただ一般的なものを作ってしまうかもしれません。その結果はどうでしょう？ 紙の上では良く見えても、実際には特定の生物学的問題を解決できない分子になってしまうのです。

解決策：Tx2Mol、「ささやく」シェフ

研究者たちは、この「忘却」の問題を解決するためにTx2Molを構築しました。彼らは、分子の作成プロセスにおけるあらゆるステップにおいて、生物学的な目標を常に念頭に置くシステムを求めていました。

彼らは、AIを集中させるために主に2つのトリックを使用しました。

1. 「ソフトプレフィックス」のささやき： 単に最初にヒントを与えるのではなく、Tx2Molは分子の生成のあらゆるステップに特別な「ささやき」を付加します。AIが原子を一つずつ積み上げて、レゴブロックのように分子を組み立てていると想像してください。Tx2Molを使用すると、AIが新しいブロックを手に取るたびに、遺伝子シグネチャーから穏やかなリマインダーを受け取ります。「忘れないで、私たちはこの特定の疾患を鎮めようとしているのです」と。これにより、最終的な分子が、単なるランダムな化学構造ではなく、生物学的な目標と深く結びついたものになることが保証されます。
2. 「マッチメイカー」のトレーニング： AIはまた、マッチメイカー（仲介役）になるよう訓練されました。これは「コントラスティブ・アライメント（対照的整列）」と呼ばれる手法を用いて、特定の遺伝子シグネチャーと、それを修復する分子をペアリングすることを学習しました。これは、特定の病んだ細胞からの「叫び声」には、常に特定の薬による「癒やしの歌」が答えとなることを、AIに認識させる教育のようなものです。これにより、AIが、実際には何も行わないような一般的で退屈な分子を作ってしまうことを防ぎます。

味のテスト：新しい料理は機能したか？

チームは、Tx2Molが本当に有用な薬を調理できるかどうかを確認するために、3つの厳格な味のテストを実施しました。

テスト1：バルクの鍋（標準的ながんターゲット）
まず、彼らは10種類の癌関連ターゲット（AKT1、HDAC1、TP53など）に対してAIをテストしました。彼らは、これらのターゲットが異常を起こしている細胞の遺伝子シグネチャーをAIに与え、新しい分子を生成するよう命じました。

• 結果： Tx2Molはスターシェフでした。それは、他のどの手法よりも、既知の有効な薬に非常に近い分子を生成しました。平均して、既知の薬との類似性を**24.10%**向上させました。特定のターゲットであるHDAC1については、**50.67%**という劇的な向上を見せました。
• 検証： 彼らは単に類似性を見ただけでなく、分子が実際に「本物」であるか（化学的に妥当か）、そして「新しい」ものであるか（既存の薬の単なるコピーではないか）をチェックしました。Tx2Molは、高品質かつ斬新な分子を生成することで、見事に合格しました。
• ドッキング： 彼らは、AutoDock Vinaと呼ばれるコンピュータプログラムを使用して、これらの新しい分子を実際のタンパク質の「錠前」に嵌めてみるシミュレーションを行いました。多くのケースで、新しい分子は既知の薬よりも良くフィットしており、これは実際にターゲットに結合することを示唆しています。

テスト2：シングルセルのノイズ（ノイズの多い、個々の細胞）
次に、彼らはより困難な挑戦、すなわちシングルセル・データへと進みました。これは、混雑して騒がしい部屋の中でささやき声を聞き取ろうとするようなものです。データははるかに乱雑です。彼らは、様々な薬物で処理された3つの異なる細胞株（A549、K562、MCF7）のデータを使用しました。

• 結果： ノイズの中でも、Tx2Molは持ちこみの姿勢を崩しませんでした。それは、「ソフトプレフィックス」のささやきを使用しなかった自身のバージョンよりも優れた性能を示し、あらゆるステップで生物学的な目標を念頭に置くことが極めて重要であることを証明しました。
• シミュレーション： 生成された分子が実際に機能するかどうかを確認するため、彼らは別のAI（chemCPA）を使用して、これらの新しい分子を細胞に投入した場合に何が起こるかを予測しました。その結果、Tx2Molが生成した分子は、元の薬物の「転写応答」を保持していることがわかりました。つまり、元の薬物が特定の遺伝子を上昇させ、他の遺伝子を下降させた場合、新しいTx2Molの分子も同様の結果をもたらしたのです。彼らは、上位50個の遺伝子について、変化の方向（上昇または下降）を**98%**の確率で一致させました。これは、新しい分子が単なるランダムな形状ではなく、実際の薬物の生物学的効果を模倣していることを示唆しています。

テスト3：実際の患者（疾患シグネチャー）
最後に、彼らは究極のテストとして、アルツハイマー病、乳がん、肝硬変を含む12種類の疾患を持つ実際の患者の遺伝子シグネチャーを使用しました。彼らはTx2Molに対し、患者の遺伝子シグネチャーを「病気」の状態から「健康」の状態へと移行させる分子を生成するよう求めました。

• 結果： AIは、これらの疾患に対する承認済み医薬品に非常に類似した分子を正常に生成しました。12の疾患すべてにおいて、Tx2Molは既知の承認薬と同一の分子（タニモト類似度1.00）を少なくとも一つ作成しました。
• 探索： しかし、AIは単に薬をコピーしただけではありません。適切な近隣に留まりつつ、新しい化学領域を探索する、ユニークで新しい分子の「裾野」も作成しました。彼らがこれらの分子を乳がんターゲットに結合させるシミュレーションを行ったところ、多くの分子が非常に高いスコア（-8 kcal/mol以下）を記録しており、これは実世界でのテストに向けた強力な候補になり得ることを示唆しています。

これが意味すること

この研究は、遺伝子発現シグネチャーが単に細胞内で何が起きているかを報告する受動的なレポートではなく、新しい薬を設計するための能動的で実行可能な設計図になり得ることを示唆しています。Tx2Molは、設計プロセスのあらゆるステップにおいて生物学的な目標を念頭に置くことで、化学的に妥当で、構造的に斬新であり、かつ生物学的に関連性のある新しい分子を生成できることを示しています。

これはシミュレーション主体の研究であり、分子がまだ実際のラボや患者に対してテストされているわけではありませんが、結果は有望です。これは、創薬の新しい方法への扉を開きます。つまり、正確な「錠前」を知らなくても、設計のを開始できる方法です。代わりに、細胞の苦痛の信号に耳を傾け、AIに細胞を健康な状態に戻すための解決策を「調理」させるのです。著者たちが述べているように、次のステップは、これらのデジタルレシピを現実の世界でテストし、それらが本当に病気を治療できるかどうかを確認することです。