Perfect 21-nucleotide matches to beneficial fungi are common in canonical antifungal dsRNA targets: an in-silico off-target hazard screen for spray-induced gene silencing
本研究は、スプレーによる遺伝子サイレンシングにおいて用いられる標準的な抗真菌dsRNA標的が、有益な真菌に対して21ヌクレオチドの完全一致を頻繁に含んでいることを明らかにしており、これは現在の規制スクリーニングパネルでは検出できない重大なオフターゲット・ハザードを示唆している。
原論文は CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/) でライセンスされています。 これは査読を受けていないプレプリントのAI生成解説です。医学的助言ではありません。この内容に基づいて健康上の判断をしないでください。 免責事項の全文を読む
農家は古くから、作物を守るために自然の繊細なバランスに頼ってきました。有害な真菌が畑を襲うとき、彼らはしばしば有益な真菌、つまり侵入者を自然に撃退する微小な味方に頼ります。近年、これらの味方を助けるための新しい技術が登場しました。それは、精密な遺伝子のスイッチとして機能する分子である、二本鎖RNAで作られたスプレーです。この分子を植物にスプレーすると、特定の害虫真菌の細胞内に侵入し、不可欠な遺伝子をサイレンシング（抑制）し、その生物の生存能力を事実上停止させます。この「スプレー誘発型遺伝子サイレンシング」として知られる手法の有望性は、それが完全に特異的であるという点にあります。この遺伝子のスイッチは、分子が標的となる害虫のDNAと正確に一致する場合にのみ機能するため、科学者たちは、他のすべての生命体、例えば有益な真菌には一切影響を与えないと考えてきました。この考えが、これらのスプレーを研究室から商業利用へと進めるための基盤となってきました。
しかし、新たな研究は、真菌に関する限り、この完璧な安全性の仮定には欠陥がある可能性を示唆しています。デブレツェン大学とファイサラバード農業大学の研究者たちは、農家が頼りにしているまさにその有益な真菌に対する、これらスプレーの安全性をテストすることに決めました。彼らは、スプレーの最も一般的な標的である、小麦や大麦を攻撃する破壊的な病原体であるFusarium graminearumの生存に不可ло欠な遺伝子に焦点を当てました。研究チームは、単純ながらも極めて重要な問いを立てました。「もし、ある悪い真菌の遺伝子をサイレンシングするように設計されたスプレーが、同じスプレーの中に、良い真菌の遺伝子と一致する配列を偶然に含んでいたとしたらどうなるか？」
答えを見つけるために、科学者たちはコンピュータベースのスクリーニング手法を用いました。彼らは、細胞壁の構築や真菌の呼吸を助けるといった不可欠な遺伝子を標的とする12種類の異なるスプレー設計の遺伝的設計図を取り出しました。そして、それらの設計を7種類の異なる有益な真菌の遺伝的設計図と比較しました。これらには、作物を守るために広く使用されているTrichodermaやMetarhiziumのような一般的な生物防除剤や、植物の養分吸収を助ける土壌真菌が含まれていました。研究者たちは、遺伝子のスイッチを起動させるのに十分であるとされる長さである、正確に21文字の致致（一致）を探しました。
結果は衝撃的なものでした。12種類のスプレー設計のうち11種類が、有益な真菌の遺伝子に対して少なくとも一つの完全な一致を含んでいました。ケースによっては、一致は多数に及びました。特定の悪い真菌の構造タンパク質を標的としたある設計は、有益な真菌の遺伝子に対して580もの完全な一致を含んでいました。これらの一致はランダムなエラーではなく、悪い真菌と良い真菌が生命の樹において近い親戚関係にあるために起こりました。彼らは同じ不可欠な遺伝子を共有しており、それらの遺伝子は数百万年にわたってほとんど変化していないため、その遺伝子配列はほぼ同一なのです。研究では、スプレー設計は、標的となる害虫の最も近い親戚である有益な真菌に対して、誤って遺伝子のスイッチを起動させる可能性が最も高いことが分かりました。
研究者たちはまた、スプレーの設計箇所を変更することで、この問題が解決できるかどうかについても調査しました。いくつかの標的遺伝子については、有益な真菌との一致がない部分の遺伝子を選択することが可能であると判明しました。特定の遺伝子であるCYP51Cは、一致が全くないため完全に安全であることが分かりました。しかし、前述の構造タンパク質をコードする遺伝子のような他の遺伝子については、あらゆる可能なセクションに危険な一致が含まれていました。これは、特定の標的については、有益な味方に対して誤って影響を与えないようにスプレーを設計することが、現在では不可能であることを意味しています。
ここで、この研究は潜在的な危害を特定したものであり、確定した災厄を特定したものではないという点に注意することが重要です。遺伝子の配列が一致することを見つけるのは、鍵が鍵穴に合うのを見つけるようなものです。それは、必ずしも鍵が回されたことや、ドアが開いたことを意味するわけではありません。スプレーが実際の畑で有益な真菌に実際に害を与えるかどうかは、真菌がスプレーを吸収できるか、スプレーが土壌中で十分に生存できるか、そして真菌がそれに応答するための内部機構を持っているかなど、多くの他の要因に依存します。この研究は、これらの現実世界の条件をテストしたものではありませんでした。しかし、今回の知見は、現在の安全性試験における重大な空白を浮き彫りにしています。これらのスプレーに関する現在の規制ガイドラインには、有益な真菌を安全性チェックに含めることがなく、そのため、これらの潜在的な一致が見落とされているのです。
研究は、この技術には大きな可能性がある一方で、すべての真菌に対して自動的に安全であるという仮定は誤りであると結論付けています。作物の害虫と有益な真菌の密接な関係により、一方を殺すために設計されたスプレーが、他方をサイレンシングするための遺伝的指示を容易に持ち運ってしまう可能性があります。研究者たちは、これらのスプレーが広く普及して承認される前に、農家が依存している有益な真菌の遺伝的設計図に対してスクリーニングを行う必要があると提言しています。そうすることで、科学者はこれらの偶然の一致を避けるようにスプレーを再設計し、作物を守るための道具が、土壌を健康に保つ自然の味方を不注意に傷つけることがないようにすることができるのです。
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