Uncovering identifiability of epidemiological models: basic reproduction number and complementary data streams

技術要約：疫学モデルにおける識別可能性の解明

問題提起
感染症の動態に関する数理モデルは、疫学パラメータを推定し、公衆衛生上の意思決定に役立てるために、日常的に監視データに適合（フィッティング）される。しかし、根本的な課題が存在する。すなわち、観測されるデータは、しばしば流行プロセスの一部しか捉えていないということである。理想的な条件下（完全でノイズのない、連続的な観測が行われている場合）であっても、モデルの構造や利用可能な測定値には、すべてのパラメータを一意に決定するために十分な情報が含まれていない可能性がある。この限界は、**構造的識別可能性（structural identifiability）**として形式的に定義される。このテストに合格しないモデルは、データの質や量に関わらず、一意のパラメータ推定値を得ることができない。

構造的識別可能性は信頼できる推論のための必要条件であるが、現在の疫学の実践においては、以下の2つの重要なニュアンスが見落とされることが多い。

1. 複合量（Composite Quantities）: モデルは個々のパラメータについては構造的に非識別であっても、意思決定に不可しくは欠な複合量（例：基本再生産数 $R_0$）や観測可能な状態変数は識別可能である場合がある。
2. 最小限の補完的データ: 構造的な非識別性を解消するために、補完的なデータストリームから追加で必要となる最小限のデータ量に関する体系的な理解が不足している。

手法
著者らは、多様なクラスのコンパートメント型流行モデルにおける構造的識別可能性を調査するために、微分代数、数値最適化、および理論的証明を組み合わせた体系的なアプローチを採用している。

• 微分代数アプローチ: 主要な解析ツールは、StructuralIdentifiability.jlソフトウェアパッケージを介して実装された微分代数アプローチである。この手法には以下の手順が含まれる：

  1. 状態変数を消去し、観測値とパラメータのみを含む入出力方程式を導出する。
  2. これらの方程式の係数が、識別可能なパラメータの組み合わせの完全な集合を形成しているかを確認する。
  3. 個々のパラメータまたは状態変数が、これらの組み合わせを用いて表現可能かどうかを判定する。
  4. リュー微分（Lie derivatives）を用いて、状態変数の識別可能性を評価する。
     注記： 著者らは、ソフトウェア内のいくつかのステップがランダム化されていることを認めているが、必要に応じて厳密な数学的証明を提供するか、あるいは決定論的なツール（DAISYなど）を使用して検証を行っている。

• 数値的可視化: 理論的解析を補完するため、著者らはMATLABにおけるマルチスタート局所最適化を利用している。複数の初期パラメータ推定値から、シミュレートされたノイズのない完全なアウトブレイク・データに対してモデルを適合させる。最適化のランドスケープにおける非一意性（等価な適合を与える複数の異なるパラメータセットの存在）は、非識別性の視覚的な指標として機能する。

• モデルクラス: 本研究は、以下を含む幅広いスペクトラムの疫学モデルを対象としている：

  • 標準的な発生率を持つ標準的なSIRモデル。
  • ガンマ分布に従う潜伏期間（SEnIR）および感染期間（SInR）を持つモデル。
  • 分数および加算的な死亡率を持つモデル（SIRD）。
  • 複数の伝播経路を持つモデル（コレラ：ヒトからヒト、および水系伝播）。
  • 集計された観測を行う層別化人口モデル。
  • ホスト・ベクター動態（ロス・マクドナルド・モデル）。
  • 非線形な発生率を持つ行動反応モデル。

主要な貢献と結果

1. パラメータが非識別である場合の複合量（$R_0$）の識別可能性
本研究は、モデルの構造的な非識別性が、疫学的に重要な複合量の識別可能性を妨げるものではないことを示している。

• SIRモデル: 伝播率（$\beta$）と人口サイズ（$N$）は非識別であるが（比率 $\beta/N$ のみが識別可能）、基本再生産数 $R_0$ および実効再生産数 $R_e(t)$ は全域的に識別可能である。
• SIRDモデル: 感染致死率を伴うモデルでは、伝播率や致死率といった個々のパラメータは非識別であるが、$R_0$ は全域的に識別可能である。
• コレラおよびホスト・ベクター・モデル: 複雑な伝播経路や非識別な個々のパラメータ（特定の伝播率や人口サイズなど）が存在するにもかかわらず、$R_0$ は識別可能な組み合わせの積および商へと分解されるため、全域的に構造的に識別可能であることが示されている。
• 例外: 著者らは、飽和型の発生関数（$k=1$）を持つ行動反応モデルにおける反例を特定した。この特定のケースでは、$R_0$ は全域的ではなく「局所的」にのみ識別可能であり、$R_0$ は常に識別可能であるという仮定に異を唱えている。

2. 全域的識別性のための最小限の補完的データ
本論文は、最小限の補完的データを組み込むことで、構造的な非識別性を解消できることを証明しており、多くの場合、追加の状態変数からのわずか1点のタイムポイント測定で十分であることを示している。

• SIRモデル: 回復者数 $R(t)$ に関する単一のノイズのないデータ点を追加するだけで、モデル全体が全域的に識別可能になる。
• SIRDモデル: $S(t)$、$I(t)$、または $R(t)$ のいずれか一つの観測が、伝播率と致死率の間の相関によって生じる非識別性を解消する。
• コレラ・モデル: データ要件は観測タイプに依存する。病原体濃度（$W$）を観測する場合、全域的識別性を達成するには異なるコンパートメントからの2つの補完的なデータ点が必要であるが、病原体の流入（$\alpha I$）を観測する場合は、わずか1つのデータ点で足りる。
• 行動モデル: $S(t)$ または $R(t)$ の単一の観測が、局所的に識別可能な行動モデルを全域的に識別可能なものへと変換する。

3. 状態観測性とパラメータ識別性
本研究は、パラメータの全域的識別性が、状態変数の全域的識別性を保証するわけではないことを強調している。例えば、2つのサブポピュレーションが同一のパラメータを共有している層別化SIRモデルでは、集団的なパラメータは識別可能であるが、各サブポピュレーションの個別の状態変数は識別できず、その総和のみが識別可能となる。

意義と主張
著者らは、自身の知見を、疫学モデリングおよび監視設計のパラダイムシフトとして位置づけている：

• 識別可能性の問いの再定義: 中心となる問いは、「モデルは識別可能か？」から「意思決定に重要な量は識別可能か？」へと移行すべきである。構造的に非識別なモデルであっても、公衆衛生上の意思決定に必要な特定の複合量（$R_も$ など）が識別可能であれば、「目的に対して適切（adequate for purpose）」であると言える。
• 監視設計への示唆: 複数のデータストリームを頻繁に監視するためにリソースを割り当てたり、不確実な外部パラメータの推定に頼ったりするのではなく、公衆衛生システムは、高品質で疎な補完的測定の収集を戦略的に優先させることができる。本研究は、単一のノイズのないデータ点（例：感受性人口ののスナップショットを提供する血清学的調査）であっても、全域的な識別性を達成できることを示唆している。
• 理論的限界: 論文では、非線形モデルに関する一般的な識別性の結果を導出することの困難さを認めている。ガンマ分布に従う潜伏期間については全域的識別性を確立しているが、行動反応モデルのパターンは依然として捉えどころがなく、構造的な詳細（指数 $k$ など）に敏感であることを指摘している。

結論として、本研究は、何がモデルから信頼して推論できるかを評価するための方法論的基礎を提供しており、完全なモデル識別可能性が得られない場合でも有用な推論が可能であること、そして最小限の補完的データによって全域的な識別性を回復できることが多いことを示している。