A Circulating TLR2 pos CD14 neg CD16 neg “Unclassified Subset” is Decreased in Multiple Myeloma Patients and May Comprise CD163 pos Dendritic Cells

ヒトの血流内では、免疫細胞が絶え間なく巡回しており、体の早期警戒システムとして機能している。これらの監視兵の中には、感染や損傷に対する第一応答者として機能する単球と呼ばれる種類の白血球がいる。数十年にわたり、科学者たちは、郵便配達員を制服の色で識別するように、細胞表面に身に着けている特定のタンパク質に基づいて、これらの細胞を3つの異なるグループに分類してきた。これらのグループは、古典的（classical）、中間的（intermediate）、非古典的（non-classical）単球として知られている。しかし、すべての単球を一挙に捉えるためのユニバーサルな旗として、TLR2と呼ばれるタンパク質を用いた、より新しい識別方法が登場した。このアプローチは、免疫系のよりクリーンで完全な全体像を提示することを約束したが、同時に、従来の3つのカテゴリーのいずれにも綺麗に当てはまらない、小さく謎めいた細胞群をも明らかにした。これらの細胞は血液中に存在していたが、その真の正体は謎のまま残されており、研究者たちは、それらが希少なタイプの単球なのか、あるいは全く別の何かであるのか確信を持てずにいた。

この不確実性は、研究者が血液や骨髄に影響を及ぼす深刻な癌である多発性骨髄腫に注目したとき、新たな重要性を帯びることとなった。この疾患を持つ患者では、免疫系が正常に機能することが困難になることが多く、癌細胞を認識して効果的に戦うことができなくなる。科学者たちは以前から、疾患が進行しても標準的な単球のグループ数は安定していることに気づいていた。しかし、患者の血液サンプルにこの新しいTLR2法を適用したところ、ある不一致が見つかった。「未分類単球サブセット」と当初呼んでいた特定の細胞集団が、健康な人と比較して、多発性骨髄腫の患者において著しく減少していたのである。この減少は単なる微かな変動ではなく、明確に測定可能な差異であり、これらの欠落した細胞が、身体による癌への防御失敗において重要な役割を果たしている可能性を示唆していた。問いは緊急を要するものとなった。これらの細胞は何であり、なぜその欠如が重要なのか？

この謎を解明するために、デンマークのオーフス大学の研究チームは、これらの未分類細胞をより詳細に調査することに決めた。彼らはフローサイトメトリーと呼ばれる技術を用いて、健康なドナーと多発性骨髄腫の患者から血液サンプルを収集した。この手法により、科学者は機械を通過する個々の細胞にレーザーを照射し、その表面にある独特の化学的シグネチャーを読み取ることができる。研究者たちは、TLR2陽性でありながら、既知の3種類の単球の通常のマーカーを持たない細胞に焦点を当てた。その結果、これらの細胞は、通常はデブリ（死骸や破片）の掃除や炎症の調節に関連するタンパク質であるCD163を運んでいることが分かった。このタンパク質は一部の単球にも見られるが、これらの未分類細胞におけるその存在は異常に高く、それらが単球ではない可能性を示唆していた。

チームは、このグループの真の正体を突き止めるべく、既知の免疫細胞のタイプと比較するという作業に着手した。その結果、彼らは、その大部分が実は樹状細胞であることを発見した。樹状細胞は、身体の即時的な防御と長期的な記憶との間の架け橋として機能し、他の細胞に脅威を認識する方法を教える、特殊なタイプの免疫細胞である。具体的には、未分類の細胞は、CD163タンパク質によっても特徴付けられる、CD1c陽性細胞として知られる樹状細胞のサブセットと一致した。研究者たちは、新しいTLR2法が単球を捉えるのには優れているものの、意図せずしてこれらの特定の樹状細胞をも捉えていたのだと理解した。これが、このグループがこれほどまでに独特であった理由である。両者がTLR2という旗を掲げているために、一つのグループとしてまとめられていたのである。

また、この研究は、科学者がこれらの細胞をどのように分類するかによって、結果が全く変わり得ることも明らかにした。研究者が単球を見つけるために、他の既知の細胞タイプをすべて除外する手法を用いた場合、得られたグループは多くの異なる種類の細胞を含む乱れた混合物となり、樹状細胞は約半分しか含まれていなかった。しかし、TLRに用いたTLR2法を使用したとき、そのグループは非常にクリーンになり、主に特定のCD163陽性の樹状細胞を含み、他の汚染物質は極めて少なかった。この発見は、科学界に対して極めて重要な点、すなわち、細胞を測定するために使用するツールが、実際に何が見えるかを決定するということを強調した。TLR2法は効率的ではあるが、単に単球を数えているのではなく、特定の重要な樹状細胞のサブセットをも数えていたのである。

多発性骨髄腫への影響は、パズルのピースが組み合わさるにつれて明確になった。研究者たちは、これらの特定のCD163陽性樹状細胞の数が、この疾患を持つ患者において著しく低いことを発見した。健康な個人では、これらの細胞は血液中の目立つ部分を占めていたが、多発性骨髄腫の患者では、その数は急激に減少していた。これは、免疫系が適切な防御を繰り出す能力が損なわれている理由が、単に単球の不足によるものだけでなく、これら特定の樹状細胞の不足によるものであることを示唆している。これらの細胞の喪失は、患者の免疫系が癌に対して効果的に活性化できない理由を説明できる可能性がある。この研究は、これらの細胞を戻すことが病気を治すことを証明したわけではないが、長年の観察結果に対して具体的な説明を与えた。すなわち、多発性骨髄腫における免疫系には、パズルの重要なピースが欠けているのである。

結局のところ、この研究は、私たちが生物学的細胞に与えるラベルは、それを見つけるために使用する手法の精度に依存するということを思い出させてくれる。血液の見方を洗練させることで、科学者たちは長年見過ごされてきた隠れた細胞集団を発見した。これらの細胞が実際には特殊なタイプの樹状細胞であり、その数が深刻な血液癌において減少しているという発見は、病気の進行を理解するための新たな道を切り開くものである。これは、将来の治療法が、身体が戦うのを助けるために、これら特定の細胞を回復させることに焦点を当てる必要があるかもしれないことを示唆している。現時点では、この研究はヒトの免疫系の地図に対する精密な修正として立ち、、既知の領域であっても、まだ発見されるのを待っている重要なランドマークが存在することを示している。