Riociguat Suppresses Osteoclastogenesis and Ovariectomy-Induced Bone Loss by Attenuating MAPK Signaling and PPARγ–PGC-1β Coupling
リオシグアットは、MAPKシグナル伝達を減衰させ、PPARγ–PGC-1βのカップリングを阻害することにより、破骨細胞形成を抑制し、卵巣摘出による骨減少から保護し、それによって細胞毒性を伴うことなく海綿骨の微細構造を維持する。
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人間の骨格は、石のような静止した枠組みではなく、絶えず更新され続ける、生き、呼吸する構造体である。この更新は、新しい骨を築く細胞と、古い骨を分解する細胞という、二つの相反する力の繊細なバランスに依存している。健康な体内では、これらのチームは完璧に同期して働いている。しかし、女性が更年期を迎えると、エストロゲンの喪失がこの調和を乱してしまう。破骨細胞として知られる、骨を分解する役割を持つ細胞が過剰に活性化するのである。それらは、建設作業員が補うよりも速いスピードで骨を破壊し、その結果、骨が多孔質で脆くなる「骨粗鬆症」と呼ばれる状態を引き起こす。数十年にわたり、科学者たちは、骨を壊す細胞を完全に停止させるのではなく、その過剰な働きを鎮める方法を探し求め、骨量の減少を食い止めつつ、他の害を与えない治療法を見つけ出そうとしてきた。
中国の温州医科大学の研究者による最近の研究は、驚くべき候補をこの役割に提示している。それは「リオシグアット（riociguat）」と呼ばれる薬である。もともとは肺の血管疾患を治療するために承認されたこの薬は、血管を弛緩させるのを助ける特定の酵素を刺激することで作用する。研究者たちは、この薬が骨を破壊する細胞にも影響を与えるのではないかと考えた。それを確かめるため、彼らは更年期に見られる骨減少を模倣した実験室モデルを用いた。マウスの骨髄細胞を取り出し、特定のタンパク質信号を用いてそれらを破骨細胞へと分化させた。そこにリオシグアットを加えたところ、結果は即座に、かつ明確に現れた。この薬は細胞を死滅させたわけではないが、細胞の形成を著しく抑制し、骨を削り取るために必要な成熟した多核構造の数を減少させた。細胞は、通常、骨を掴むために使用する強固で組織化された繊維の輪を形成する代わりに、数が減り、無秩序な状態となり、その破壊的な作業を行うことができなくなったのである。
さらに深く掘り下げると、研究チームは、この薬がどのようにしてこの効果を実現しているのかを突き止めた。リオシグアットは、細胞内の内部通信ラインを妨害していることが判明した。通常、骨を破壊する信号が届くと、それは細胞内で一連の化学メッセージを誘発する。これは、細胞に作業を開始するように命じる、ドミノ倒しのような連鎖反応である。研究者たちは、リオシグアットが最初の数枚のドミノが倒れるのを阻止すること、具体的には「MAPKシグナル伝達経路」として知られる一連の経路を減衰させることを観察した。この初期段階での遮断により、細胞が強力な骨破壊者となるために必要な遺伝子をオンにすることを防いだのである。しかし、物語はそれだけでは終わらなかった。チームはまた、細胞内の二つのタンパク質のパートナーシップについても調査した。一つはPPARγ、もう一つはPGC-1βと呼ばれるものである。これら二つは通常、エンジニアのチームのように協力し合い、細胞が効果的に骨を分解できるようにエネルギーと構造を整理する役割を果たす。研究によれば、リオシグアットはこの二つのタンパク質間の結合を弱め、彼らの連携を困難にすることが示された。このパートナーシップこそが鍵であるかをテストするため、研究者たちはこれら二つのタンパク質の結合を強化することが知られている別の薬を添加した。その結果、リオシグアットによる保護効果が部分的に逆転したことから、この特定のパートナーシップを壊すことが、薬の作用の主要な部分であることが示唆された。
研究者たちは次に、これらの知見がより複雑なシステムにおいても成立するかを確認するため、シャーレから生体動物へと移行した。彼らは雌のマウスに対して卵巣を摘出する手術を行い、これによりヒトの更年期に似た急速な骨減少を引き起こした。マウスの一群には何の治療も施さず、別の群には6週間にわたって数日おきにリオシグアットを投与した。高解像度3Dイメージングを用いて処置後のマウスの骨を調べたところ、その差は劇的であった。未処置のマウスの骨は薄くなり、穴だらけになり、構造的な完全性を失っていた。対照的に、リオシグアットを投与されたマウスは、骨密度と、その内部構造にある複雑な海綿状のネットワークを多く維持していた。この薬は骨を保護し、その強さと繋がりを維持することに成功したのである。
有望な結果ではあるものの、研究者たちは、これがあくまで前臨床段階の発見であり、現在は細胞とマウスにおいてのみテストされていることに注意を促している。彼らはコンピュータ・シミュレーションを用いて、薬が細胞内のタンパク質とどのように物理的に相互作用するかをモデル化した。これらのモデルは彼らの知見を支持するものであったが、直接的な結合の証明には至っていない。また、本研究は、この薬の効果が特異的であることを強調している。つまり、単に細胞を殺したりすべての骨活動を停止させたりするのではなく、過剰な骨減少を駆動する特定のメカニズムを標的にしているのである。研究チームは、リオシグアットが骨粗鬆症のような条件下で骨を保護する方法として真の可能性を示していると結論づけているが、それが体の複雑な化学ネットワークの中にどのように適合するのか、また人間にとって安全かつ効果的であるのかを理解するには、さらなる研究が必要である。現時点では、この研究は、肺のための薬が骨格を強化するための鍵を握っている可能性を示唆しており、予期せぬ新しい道筋を提示している。
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