技術的要約：20年間にわたる精神疾患の併存ネットワークの推定

問題提起

精神疾患は頻繁に併発するが、幅広い診断名にわたる併存のパターン、その経時的な進行、および性差については、依然として理解が進んでいない。既存の文献には、主に以下の3つの限界がある：

1. 方法論的なサイロ化（孤立）： 研究は通常、横断的または縦断的な評価のいずれか一方のみを行い、両方の視点を同時に統合することは稀である。
2. 孤立した分析： 研究はしばしば個別の診断ペアに焦点を当てており、複数の診断基準を同時に満たす個人を考慮できていない。
3. 複雑系科学の適用の限定性： 先行研究では、他の診断を条件付けた上で多くの診断間のペアごとの関連を推定するためのネットワーク分析や、性別特異的な軌跡の探索が十分に活用されていない。

さらに、複数の併存疾患を発症するリスクを高める経路を理解することは、予後の改善、治療の個別化、および男女間の健康格差に対処するために不可欠である。

方法論

本研究では、デンマークの全国的なレジストリデータを用いて、精神疾患の併存に関する包括的なマップを構築した。

データソースおよびコホート：

• サンプル： 18歳以降に最初の精神科診断を受けた成人523,644名。
• 期間： データは1995年1月1日から2018年12月31日まで。
• 追跡期間： 平均8.58年。
• データ連結： デンマークの人口登録システム（CRS）を介して、デンマーク精神科中央研究レジストリ（DPCR）、人口教育レジストリ、労働統計、所得統計、および国家処方箋レジストリと連結。
• 包含基準： ICD-10-WHO（F00-F98、F99を除く）を用いてコーディングされた、精神科サービス（一次または二次診断）との接触があった個人。ICD-8の診断（1969年–1994年）を持つ個人は除外した。

診断のマッピング：

• ICD-10コードは、より広範で意味のある臨床的フェノタイプを作成するために**フェノコード（phecodes）**にマッピングされた。
• 発生率が0.5%未満の診断は削除され、分析対象として25の明確な診断（300の可能なペア）が残された。
• 認知症は、厳密には精神疾患ではないものの、ICD-10の精神および行動の障害に含まれるため、分析に含めた。

統計分析パイプライン：
分析には、5段階のネットワーク分析手順を実行するために DiNetxify Python パッケージを使用した：

1. 診断のマッピングとフィルタリング： ICD-10コードを25のフェノコードに集約。
2. 診断ペアの生成： 少なくとも250人の参加者がいるペアを保持。
3. 併存強度の推定： 相対リスク（RR）とファイ（$\Phi$）相関を算出し、RR > 1 かつ $\Phi$ > 0 のペアを保持。
4. 二項検定： 縦断的な妥当性を確保するため、90日以上の間隔を設けて、どちらの診断が先行するか（時間的順序）を決定。
5. ネットワーク推定：
   • 横断的： 年齢と性別を制御するために、Lasso（L1）正則化を用いた非条件ロジスティック回帰を使用して推定。
   • 縦断的： 変数による追跡期間の違いを制御し、かつ他のすべての先行する精神疾患を条件付けた、ネストされたケース・コントロール法（発生密度サンプリング）を用いた条件付きロジスティック回帰を使用して推定。
   • コミュニティ検出： モジュラリティを最大化するために、Louvain アルゴリズムを5,000回の反復試行を用いて実行し、診断間の高い内部結合性を持つクラスター（コミュニティ）を特定。

性別による層別分析：
性別特異的なパターンを明らかにするため、女性（n=293,982）と男性（n=229,662）に対して個別のネットワークを構築した。共変量には、初診時の年齢が含まれ、全サンプルについては割り当てられた性別も含まれた。

主な貢献

本研究は、デンマークのレジストリデータを用い、横断的および縦断的な構造を同時にモデリングした、精神疾患の併存に関する初のネットワーク分析である。これは、単なる孤立した診断ペアの分析を超え、25の主要な精神疾患間の複雑な相互作用のシステムをマッピングするものである。主要な貢献は、併存ネットワークの構造と疾患進行の軌跡の両方における性差を明示的に記述したことにある。

結果

全体的なネットワーク構造：

• 横断的： 77の有意な関連が特定された。最も強い関連は、統合失調症と妄想性障害の間であった（$\beta = 1.95$）。
• 縦断的： 57の有意な関連が特定された。最も強い縦断的関連は、先行する妄想性障害がその後の統合失調症を予測することであった（$\beta = 2.54$）。
• 4つの主要な軌跡（クラスター）： Louvain アルゴリズムにより、典型的な進行経路を表す4つの明確なコミュニティが特定された：
  1. 神経発達および認知障害： 知的障害、自閉症、認知症、軽度認知障害を含む。
  2. 感情および行動調節障害： PTSD、反社会性/境界性パーソナリティ障害、ADHD、アルコール中毒、および適応障害を含む。
  3. 精神病スペクトラム障害： 一過性精神障害、妄想性障害、精神病、および統合失調症を含む。
  4. 気分および不安スペクトラム障害： うつ病、不安、強迫性障害（OCD）、身体化障害、および気分変調症を含む。

性別による層別化された知見：
関連数の総数は両性で同様であったが、ネットワークの構造的組織は大きく異なっていた：

• クラスタリングの違い：
  • 女性： 知的障害、脳損傷障害、軽度認知障害、および認知症は、2つのクラスター（神経認知・精神病性、および神経変性）に分かれた。不安症およびスキゾイドパーソナリティ障害は、気分・身体化障害のクラスターには含まれなかった。
  • 男性： 上記の認知・神経変性疾患は、単一のクラスターを形成した。不安症およびスキゾイドパーソナリティ障害は、気分障害、身体化障害、およびOCDとクラスターを形成した。
• 特定の関連：
  • 女性： 双極性障害は、気分および不安障害のクラスターに属した。せん妄は、精神病スペクトラムおよび脳損傷障害のグループに属した。自閉症は、ストレス関連障害のグループに属した。摂食障害および急性ストレス反応は、女性の軌跡においてのみ出現した。
  • 男性： 双極性障害は、統合失調症スペクトラムとクラスターを形成した。せん妄は、ストレス関連障害のグループに属した。自閉症は、神経発達/神経認知のクラスターに属した。OCDおよび身体化障害は、気分障害のクラスターに現れた。
• 関連の強さ：
  • 両性において最も強い横断的結合は妄想性障害と統合失調症であったが、男性（$\beta = 1.74$）よりも女性（$\beta = 2.13$）において強かった。
  • 両性において最も強い縦断的結合は、先行する妄想性障害からその後の統合失調症への移行であり、これも男性（$\beta = 2.42$）より女性（$\beta = 2.66$）において強かった。

意義と主張

著者らは、これらの知見が以下のことが可能となる包括的な精神疾患併存マップを提供すると主張している：

1. 疾患進行の理解の向上： 横断的関連と縦断的関連を区別することで、時間的順序（例：不安がうつに先行する、妄想性障害が統合失調症に先行するなど）を明確にする。
2. 予防と治療への情報提供： 特定の軌跡と性差の特定は、予防戦略や早期介入を男女で異なる形で調整できることを示唆している。
3. 複雑性の強調： 結果は、精神疾患の併存が、診断が相互的な相互作用を共有する複雑なシステムであることを強調しており、疾患レベルの分析から症状レベルまたはネットワークレベルのアプローチへの転換を支持している。

論文では、制限事項についても明記されている。これには、一般医（GP）のデータの除外（サンプルがより重症な症例に偏る可能性がある）、カテゴリー的な診断システムの利用（症状の重複を反映していない可能性がある）、および一部の縦断的な移行が真の疾患進行ではなく診断基準によるアーティファクトである可能性が含まれる。著者らは、これらのネットワークは因果関係を決定的に証明するものではなく、基礎となるメカニズムに関する仮説を生成するものであるとして、控えめな立場をとっている。