CAR-T cells in newly diagnosed high-risk large B cell lymphoma
この第II相試験は、新たに診断された高リスクの大細胞型B細胞リンパ腫の患者において、ZR2デバルキング（リツキシマブ、レナリドミド、およびザヌブラツニブ）に続くCD19 CAR T細胞療法という逐次的な戦略が、高い完全奏効率、持続的な長期生存、および良好な安全性プロファイルをもたらすことを示している。
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がんは、増殖すべきではない時に細胞が増殖してしまう疾患であり、大型B細胞リンパ腫と呼ばれる一種の血液がんにおいては、長らく、これら急速に増殖する細胞を死滅させるように設計された複数の薬剤の混合療法が標準的な治療法となってきました。このアプローチは多くの患者に効果的ですが、最も侵襲性の高い病型を持つ患者に対しては失敗することも多く、その結果、がんが再発する高いリスクを残すことになります。近年、医師たちはCAR-T細胞療法と呼ばれる強力な新しいツールを開発しました。この治療法は、患者自身の免疫細胞を取り出し、ラボでそれらががんを認識して追跡するように再プログラミングし、再び体内に戻すというものです。しかし、すでに何度も強力な化学療法を受けている患者にこの療法を行うことは困難な場合があります。なぜなら、それまでの治療によって免疫細胞が弱まり、新しい治療の効果を低下させてしまう可能性があるからです。これにより、医師たちは難しい問いに直面しています。すなわち、従来の化学療法による過酷な副作用に患者をさらすことなく、免疫系が消耗してしまう前の、より早い病期において、この強力な新治療を使用する方法はないだろうか、という問いです。
浙江大学医学院附属第一病院の研究チームは、高リスクの大型B細胞リンパ腫と診断されたばかりの患者を対象とした新しい戦略をテストすることで、この問いに答えようと試みました。標準的な化学療法から始めるのではなく、彼らはまず、リツキシマブ、レナリドミド、およびザヌブラチニブという3つの標的薬の組み合わせを患者に投与しました。これらの薬剤は、がん細胞が生存するために必要な特定のシグナルをブロックすることで、従来の化学療法による広範なダメージを与えることなく腫瘍を縮小させます。腫瘍が減少した後、患者にはCAR-T細胞療法が行われました。目的は、このシーケンス（順序）――標的薬を用いて道を切り開き、その後に免疫細胞療法を用いることが、標準的なケアよりも多くの患者を治癒させることができるかどうか、そしてその治療が安全性を維持できるかを確認することでした。
研究には43人の患者が参加し、その多くが高齢者で、年齢の中央値は69歳でした。2サイクルの標的薬投与を受けた後、研究者たちはその結果を確認しました。ほぼすべての患者がこの初期治療に反応し、ほとんどのケースでがんは著しく縮小しました。CAR-T細胞療法へと進んだ40人の患者については、驚くべき結果が得られました。ほぼ全員が完全奏効を達成しました。これは、スキャンや検査によって、体内にがんの兆候が全く見つからなくなったことを意味します。データが分析された時点での追跡期間の中央値は約2年でしたが、大多数の患者において病気は再発していませんでした。研究者たちの推定では、2年後において、84パーセントの患者ががんの再発なく生存しており、生存率は97.6パーセントに達していました。
免疫系がこれらの新しい療法に対して過剰に反応し、発熱、低血圧、または意識混濁を引き起こすことがあるため、安全性は大きな懸念事項でした。本研究において、この治療法は極めて良好に耐容されました。免疫系が新しい細胞と戦う現象であるサイトカイン放出症候群を経験した患者は全体の4分の1に過ぎず、その多くは軽度の反応でした。重篤な反応を起こしたのはわずか1人の患者のみであり、この種の治療で時折見られる神経系の副作用に苦しんだ患者はいませんでした。治療自体による死亡例もありませんでした。研究者たちは、このアプローチの成功は主に2つの要因に起因すると指摘しています。第一に、腫瘍を事前に縮小させるために重い化学療法の代わりに標的薬を使用したことで、患者の免疫細胞がその役割を果たすのに十分な強さと健康さを維持できたことです。第二に、CAR-T細胞を注入した時点で腫瘍量（腫瘍負荷）がすでに低かったため、免疫系が戦う負担が軽減され、深刻な副作用のリスクが減少したことです。
研究チームはまた、がんが再発した数少ない患者についても興味深い観察を行いました。4例の再発のうち3例において、がん細胞が新しい療法に対して「目に見えない」ように変化しており、CAR-T細胞が探している特定のマーカーを消失させていたのです。これは、免疫系が強く、かつ腫瘍が小さい場合、免疫系ががんに対して非常に強力な圧力をかけるため、がんが生き残る唯一の方法は自らの正体を隠すことであるということを示唆しています。これは課題ではありますが、全体的な結果は、この化学療法を用いないアプローチが、病期の極めて初期段階における高リスクのリンパ腫に対して、非常に効果的かつ安全な方法であることを示しています。研究者たちは、この戦略が、特に標準的な化学療法の厳しさに耐えられない可能性のある高齢の患者にとって、有望な代替案を提供すると結論付け、これらの知見を裏付けるためのより大規模な研究を求めています。
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