Neural stem cells generate neurons in vitro which mimic their in vivo molecular identity and axon/dendrite morphology
本論文は、ショウジョウバエの神経芽細胞由来ニューロンの長期的なイン・ビトロでの成長を可能にする懸滴培養プロトコルを紹介し、これらの培養ニューロンが、そのイン・ビボにおける分子学的アイデンティティ、増殖率、および軸索・樹状突起の形態を忠実に再現していることを実証しており、それによって神経発達を制御する手がかりを研究するための強固なモデルを提供している。
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脳は、ニューロンと呼ばれる特殊な細胞の広大なネットワークであり、それぞれのニューロンは独自の形と特定の役割を持っています。多くの枝を持つ星のような形をしたものもあれば、体中に信号を送るために長く細長く伸びているものもあります。科学者たちは、これらの細胞がどのようにしてその形を決めるのかを長年疑問に思ってきました。それは、遺伝的な設計図のように、細胞自体の中に書き込まれた指示によるものなのでしょうか。それとも、生徒を導く教師のように、外の世界からの信号によるものなのでしょうか。この答えを見つけるために、研究者たちは通常、どの要因が作用しているのかを判別するのが難しい、生きている動物の中のニューロンを研究します。彼らはガラス皿の中のニューロンも研究しますが、これらの実験のほとんどは、細胞がすでに成長し、接続を形成した状態から始まってしまうため、細胞がどのようにして最初に特定の種類の細胞になることを決めるのかを見極めるのが困難です。
オレゴン大学の研究チームは、このプロセスが始まる最初期から観察するための新しい方法を開発しました。彼らは、生物学の研究における一般的なモデルであるショウジョウバエを用い、最終的にニューロンへと変化する原材料である幹細胞から、皿の中でニューロンを成長させました。胚が外部の世界と接触する前にこれらの幹細胞を取り除くことで、科学者たちは、細胞が自分自身の内部の指示のみに頼らなければならない状況を作り出しました。研究者たちは、通常の環境からの合図がなくても、これらの幹細胞が正常に成熟したニューロンへと変化することを発見しました。これらの新しい細胞は、正しい数の枝を生やしただけでなく、正しい分子のアイデンティティを獲得し、もし生きたハエの中に留まっていた場合に持っていたであろう物理的な形状の主要な側面を保持していました。このことは、特定の種類のニューロンを構築するための指示は、主に細胞自体の中に含まれており、スイッチが入るのを待っている状態であることを示唆していますが、結果として得られる形状は、自然界で見られるものと完全な複製ではありません。
科学者たちは、細胞が分裂し始めたまさにその瞬間のショウジョウバエの胚を回収することから研究を開始しました。彼らは胚の外殻を慎重に取り除き、穏やかな化学的プロセスを用いて胚を個々の細胞へと分解しました。これらの細胞は、細胞を浮遊させ健康に保つためのセットアップである「懸滴法」を用い、特別な液体培地の中に置かれました。研究者たちは、これら12時間にわたって細胞を観察しました。この期間は、これらの細胞が生体内（in vivo）で成熟するのにかかる時間に相当します。彼らは、幹細胞が体内で成長するのと同じ速度で分裂し、変容していく様子を見ました。1時間以内に、細胞は小さな突起を芽生えさせ始め、12時間までには、これらの突緒は長い細い糸状へと成長し、生きている生物の中のニューロンの自然な成長を模倣しました。
正しい種類の細胞を研究していることを確認するために、チームは遺伝的な手法を用いて、特定のニューロンのグループを緑色の光で光らせました。彼らは、通常はハエの体内の特定のパターンで形成される特定のニューロンのファミリーに焦点を当てました。皿の中の光る細胞を数えたところ、これらの特定のニューロンの数は、生きているハエに見られる数と一致しました。これは極めて重要なステップであり、皿の中で単にランダムな細胞が育っているのではなく、自然界に見られる細胞の混合物を忠実に再現していることを証明しました。研究者たちはまた、細胞が内部の構成要素を正しく分類しているかどうかも確認しました。ニューロンには、信号を送る軸索（アクソン）と、信号を受け取る樹状突起（デンドライト）という、主に2種類の枝があります。チームは、皿の中の細胞が内部の荷物を正しく配置し、軸索に適切な材料を送り、樹状突起に適切な材料を送っていることを見出しました。これは、生きている動物の中で行われているのと同様です。
おそらく最も衝撃的な発見は、筋肉の動きを制御する運動ニューロンのグループに関するものでした。生きているハエにおいて、これらのニューロンには2つの異なる形状があります。すなわち、2つの主要な枝を持つものもあれば、1つしか持たないものもあります。研究者たちが皿の中で成長している運動ニューロンを観察したところ、これらは同じ形状を維持していることがわかりました。2本の枝を持つ運命にある細胞は2本の枝を伸ばし、1本の枝を持つ運命にあるものは1本だけを伸ばしました。さらに、これらの細胞は、それらが特定の種類のニューロンであることを識別するための化学的なタグである、正しい分子マーカーを保持していました。これは、細胞がハエの体の複雑な環境に一度もさらされていないにもかかわらず起こりました。この結果は、ニューロンのアイデンティティと形状のための設計図は、最初から細胞の中に組み込まれており、自身が何になるかを教えるために外の世界を必要としないことを示しています。ただし、最終的な形態（モルフォロジー）は、生体内（in vivo）の形態の完全なコピーではありません。
この研究は、脳がどのように構築されるかを研究するための強力な新しいツールを提供します。外の世界を排除した状態で皿の中でニューロンを成長させることで、研究者は今や、発生を駆動する内部の指示を単離することができます。この研究は、環境が多くの事柄において重要である一方で、ニューロンのアイデンティティと構造の根本的な計画は内側から来るものであることを示しています。この発見は、細胞がどのようにして自分が誰であるかを知るのかという、神経科学における長年の疑問を解明する助けとなります。その答えは、細胞は自分自身の地図を携えており、誕生した瞬間にそれに従う準備ができている、ということであるようです。
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