Hybrid AI-physics screening prioritizes candidate dual MDM2/MDM4 inhibitors from a drug-like library for dedifferentiated liposarcoma

がんはしばしば細胞の管理不全というゲームであり、そこでは身体自身の安全メカニズムが乗っ取られ、腫瘍が無制限に成長することを許してしまいます。脱分化脂肪肉腫と呼ばれる、特定の非常に攻撃的な軟部組織がんにおいては、問題は2つのタンパク質間の壊れたパートナーシップに起因しています。MDM2として知られる一方のタンパク質は、執拗な処刑人のように振る舞い、細胞が無秩序に分裂するのを通常は阻止する重要な腫瘍抑制タンパク質であるp53を捜索し、破壊しようとします。健康な細胞において、p53は守護者ですが、このがんにおいては、MDM2が過剰に活性化しており、常にp53を狩り、その力を無効化しています。しかし、自然界にはしばしばバックアッププランが存在します。科学者が薬でMDM2を阻止しようとすると、がん細胞はしば福、MDM4と呼ばれる別の類似したタンパク質のレベルを高めることで適応することがよくあります。このバックアップタンパク質が、p53を無効化するという仕事を継続するために介入するため、MDM2のみを標的とする薬は効果を失ってしまいます。この疾患を真に治療するためには、両方のタンパク質を同時にブロックする方法を見つけなければならないと研究者たちは考えていますが、これは既存の医薬品では困難であることが証明されてきました。

研究チームは現在、新しい解決策を探し出すために、人工知能と物理ベースのシミュレーションという強力な組み合わせを活用しています。彼らはまず実験皿の中で化学物質をテストしたのではなく、代わりに、約1,000万個の薬物様化合物を含む膨大なライブラリをスキャンするための高度なデジタルパイプラインを構築しました。彼らの目標は、MDM2とMDM4の両方に強固に結合し、両方の処刑人を沈黙させて、身体の自然な腫瘍抑制機能を呼び覚ますことができる2つの特定の分子を見つけることでした。機械学習を用いてどの化合物が機能する可能性があるかを予測し、続いて詳細なコンピュータシミュレーションを用いてそれらがタンパク質にどのように適合するかを確認することで、チームは候補を絞り込みました。これらの2つの分子は、ZINC9412756およびZINC20724474という独自のコードによって特定され、現在の治療法が苦戦している領域で成功する可能性が最も高いものとして浮上しました。

この旅は、大規模なデジタルフィルターから始まりました。研究者たちは、候補となる化合物が人間への使用を検討するのに十分安全であることを保証するため、既知の医薬品に化学的に類似した化合物のデータベースから開始しました。彼らは、数千におよぶ薬物とMDM2タンパク質との既知の相互作用に基づいてコンピュータモデルを訓練し、分子を効果的にする微妙な構造パターンをシステムに認識させました。この人工知能モデルは、900万個の化合物ライブラリをスキャンし、各々の活動を予測しました。システムは高ポテンシャルの候補となる小さなグループを特定しましたが、研究者たちはコンピュータの予測は時に誤解を招く可能性があることを知っていました。確信を得るために、彼らはこれらのトップ候補に対して厳格な物理シミュレーションを実施しました。彼らは、これらのタンパク質が柔軟で動くことを考慮して、数十種類の異なる結晶構造を用いて、MDM2およびMDM4のデジタルモデルを構築しました。そして、候補分子がタンパク質の活性部位にどのようにドッキングするか、つまりどのように「ロック」されるかをシミュレートしました。

このデジタルスクリーニングの結果は驚くべきものでした。2つの主要な候補であるZINC9412756とZINC20724474は、研究で使用されている多くの既存薬よりも優れた予測結合強度を示しました。コンピュータシミュレーションにおいて、これらの分子はMDM2とMDM4の両方のポケットに深く沈み込み、それらを固定する安定した接続を形成しました。研究者たちは、それらがどのようにしてしっかりと保持されるのかを正確に分析しました。彼らは、分子がタンパク質表面に対して、まるで油が水を弾くように、密接にパッキングされる疎水性相互作用の濃密なネットワークに大きく依存していることを発見しました。これは、分子のベルクロ（マジックテープ）のように機能し、薬をタンパク質の鍵となる部位に固定する特定の水素結合によって裏付けられました。一方の候補は、従来の薬がほとんど無視してきたMDM2タンパク質の一部とユニークな接続を形成しており、これは現在の治療法とは異なる方法で機能する可能性を示唆しています。

これらの知見が単なるコンピュータモデルの偶然の産物ではないことを確認するために、チームは長時間分子動力学シミュレーションを実施しました。彼らは、結合が圧力の下でも維持されるかどうかを確認するために、動きのステップを50万回シミュレートし、タンパク質と薬物が時間の経過とともにどのように相互作用するかを観察しました。シミュレーションの結果、薬物はテスト全体を通じて両方のタンパク質にしっかりと付着し続けており、初期のドッキングが一時的なグリッチ（不具合）ではないことが確認されました。研究者たちは、薬物を結合させ続けるために必要なエネルギーも計算し、それらを繋ぎ止めている力が強く一貫していることを発見しました。さらに、彼らはこれら新しい候補の化学的な独自性についても確認しました。これらの分子の構造を、既知のMDM2およびMDM4阻害剤数千と比較したところ、これらが既存の薬や臨床試験中の薬とは構造的に異なっていることが確認されました。それらは、これまで探索されてこなかった化学空間を占めており、問題に対する新鮮なアプローチを提供しています。

研究者たちはまた、これらの薬がより広範ながん細胞にどのように影響するかを理解するために、直接的な標的を超えて調査しました。ネットワーク薬理学と呼ばれる手法を用いて、候補分子が脱分化脂肪肉腫において活性 known な他の遺伝子やタンパク質とどのように相互作用するかをマッピングしました。分析の結果、これらの薬はMDM2とMDM4を叩くだけでなく、細胞分裂やがんの増殖に関与する他の重要なターゲットのクラスターとも関与することが示唆されました。このマルチターゲット効果は大きな利点となり得、単一標的薬に対してがん細胞が生き残るための抵抗メカニズムを克服できる可能性があります。また、シミュレーションにより、これらの分子が経口摂取によって体内に吸収可能であることも予測されました。これは将来の医薬品にとって極めて重要な要件です。しかし、コンピュータモデルは肝臓や心臓へのリスクを含む潜在的な安全性への懸念も指摘しており、これらは今後の開発において対処する必要があります。

これらの結果が、完全にコンピュータシミュレーションの領域内にあることに注意することが重要です。研究者たちは、まだこれらの分子を実験室や生細胞でテストしていません。結合の良さ、動き、および身体への影響に関する予測は、数学的モデルとアルゴリズムに基づいています。シミュレーションは非常に詳細であり、結果も異なる手法間で一貫していますが、それらは物理的な実験によって証明されるまでは仮説に過ぎません。研究チームは、コンピュータによって計算された結合エネルギーは過大評価である可能性が高く、相互作用の真の強さはウェットラボ（実験室）で測定される必要があると明記しています。チームは、コンピュータの予測から実用的な薬への道のりは長く不確実であり、化学合成、毒性、および有効性における潜在的な失敗に満ちていることを認めています。

こうした限界はあるものの、本研究は将来の研究に向けた明確かつ有望な方向性を示しています。候補分子であるZINC9412756とZINC20724474は、現在利用可能なものとは構造的に異なる、新しいクラスの潜在的な治療薬を象徴しています。これらは、人工知能のスピードと物理ベースのシミュレーションの精度を組み合わせ、広大な化学的景観をナビゲートすることに成功した手法によって発見されました。研究者たちは、デジタル世界において、この攻撃的ながんを守る二重の防御システムを無効化できると思われる一対の分子を特定しました。著者らが述べている次のステップは、これらの化合物を合成し、コンピュータの予測が現実の世界でも真実であるかどうかを確認するために実験室でテストすることです。もしそれが真実であれば、これらの分子は、これまでの努力を阻んできた抵抗のサイクルをようやく断ち切り、効果的な治療選択肢がほとんどない患者にとっての新たな希望となるかもしれません。