Semen quality in men with epilepsy receiving anti-seizure medications: a case-control study

技術要約：抗てんかん薬を服用しているてんかん患者における精液の質

問題提起
てんかんは、世界中で5,000万人以上に影響を及ぼしている慢性的な神経疾患であり、抗てんかん薬（ASM）による長期的な治療を必要とする。女性の生殖健康（例：多嚢胞性卵巣症候群、月経不順）に対するてんかんおよびASMの影響は十分に文書化されているが、男性の生殖機能への影響については、まだ明確に確立されていない。臨床現場では、特にナトリウムバルプロ酸の催奇形性が女性のパートナーに及ぼす既知のリスクを考慮し、ASMの選択において生殖能力を考慮することがますます一般的になっているが、これらの薬剤および疾患自体が男性の精液の質に与える具体的な影響については議論の余地がある。既存の文献は、サンプルサイズの小ささ、研究デザインの異質性、およびマレーシアの集団からのデータの不足によって制限されている。本研究は、ASMを服用しているてんかん患者が、健康な対照群と比較して精液の質が低下しているかどうかという理解におけるギャップに対処するものである。

方法論
これは、2025年6月から2026年2月にかけて、クアラルンプールのハンサー・セラム・トゥアンク・ムハリッツ病院（HCTM）で実施された単一センターのケースコントロール研究である。

• 対象者： スクリーニングされた253人の患者のうち、26人が適格基準（18〜50歳の男性で、少なくとも6ヶ月間ASM療法を受けていることが確認されたてんかんの診断を受けた者）を満たし、参加に同意した。しかし、10人が脱落したため、最終的な研究グループは16名の男性となった。これらは、年齢を一致させた健康な男性対照群と比較された。
• 除外基準： 過去の不妊、慢性疾患（糖尿病、腎臓/肝臓疾患）、遺伝性疾患、嗜好品としての薬物使用、またはホルモン療法の使用歴がある者は除外された。
• データ収集： 人口統計学的および臨床的データ（発作型、病因、EEG所見、投薬歴）は電子カルテから取得された。精液サンプルは、WHO 2021のガイドラインに従い、2〜7日の禁欲期間を経て、アドバンスド・リプロダクティブ・センター（ARC）にて採取された。
• 分析： サンプルは、ブラインド化された訓練を受けた臨床検査技師によって分析された。評価されたパラメータには、肉眼的特性（容積、pH、粘性）、定量的/機能的パラメータ（精子数、濃度、総運動率、前進運動率、生存率）、および形態（正常形態、特定の欠陥）が含まれる。
• 統計解析： データはIBM SPSS Statistics version 30.0を用いて分析された。単変量解析により、てんかん/ASMの使用と精液特性との関連を評価し、有意水準は p < 0.05とした。

主な結果

• 精子の生存率と運動率： てんかん患者は、健康な対照群と比較して、精子の生存率（56.6% vs. 74.0%; p = 0.015）、総運動率（56.6% vs. 71.3%; p = 0.031）、および前進運動率（42.8% vs. 55.4%; p = 0.025）が有意に低かった。
• 精子数と形態： 両群間で、総精子数、精子濃度、または全体的な精子形態に統計的に有意な差は見られなかった。
• 薬剤サブグループ： バルプロ酸服用者と非バルプロ酸服用者、およびレベチラセタム服用者と非レベチラセタム服用者を比較したサブグループ解析では、精液の質に統計的に有意な差は認められなかった。しかし、バルプロ酸を服用している患者は、非バルプロ酸服用者と比較して、精液の質が低下する傾向（生存率、運動率、および正常形態の低下）が非有意ながら示された。
• 相関関係： ほとんどの精液パラメータは、てんかん特有の特性（期間、型、病因、発作頻度、EEG、または画像診断）との有意な関連を示さなかった。注目すべき例外は以下の通りである：
  • 精液容積は、診断期間と関連していた (p = 0.036)。
  • 正常形態は、診断期間と関連していた (p = 0.039)。
  • 中片部欠陥は、てんかんの病因 (p = 0.043) および画像所見 (p = 0.039) と関連していた。
  • 混合欠陥は、発作頻度と関連していた (p < 0.001)。
  • ライフスタイル因子は、喫煙と総精子数 (p < 0.001)、アルコール摂取と非前進運動率 (p = 0.039)、肥満と前進運動率 (p = 0.036) と有意な関連を示した。

主な貢献

• ローカルデータの生成： 本研究は、これまでこの人口統計において未開拓であった、てんかんに関連する男性の生殖健康に関する、マレーシアの集団からの予備的なローカルデータを提供するものである。
• 機能的欠損 vs. 生産的欠損： 今回の結果は、てんかんおよびASMへの曝露が、精子の「生産」（数や濃度）よりも主に精子の「機能」（生存率や運動率）に影響を与えることを示唆しており、精子形成は比較的維持されている一方で、精子の成熟や膜の完全性が損なわれている可能性を示している。
• 多因子性： 特定のてんかん特性（例：発作頻度）と精液パラメータとの一貫した相関が見られないことは、てんかんにおける生殖機能障害が、疾患の重症度のみではなく、疾患に関連する要因、ホルモンに関連する要因、および治療に関連する要因の組み合わせを含む、多因子的なものであるという仮説を支持している。
• 方法論的厳密性： 本研究は、交絡因子（例：慢性疾患や物質使用）を最小限に抑えるために厳格な選択・除外基準を採用し、標準化されたWHO 2021プロトコルを用いた精液分析を利用した。

意義および主張
著者らは、ASMで治療されているてんかん患者は、精子の生産は比較的保たれているものの、運動率や生存率に関して精子の機能が損なわれているようだと結論付けている。本研究は、これらの障害が酸化ストレスの増加、ミトコンドリア機能不全、または視床下部-下垂体-性腺軸の混乱によって引き起こされている可能性があると仮定している。

論文では、サンプルサイズが小さいこと（当初の適格者26名から10名の脱落があり、各群16名となった）および横断的研究デザインであることから、結果を予備的なものとして控えめに位置づけており、これにより、てんかんの影響を薬剤の効果から分離したり、因果関係を確立したりすることはできないとしている。著者らは、特定の薬剤（バルプロ酸およびレベチラセタム）に関するサブグループ解析は統計的に有意ではなかったものの、観察された傾向は、バルプロ酸がより顕著な悪影響を及ぼす可能性を示唆するこれまでの国際的な文献と一致していると明記している。

本研究は、生殖年齢にある特にてんかん患者の男性において、生殖健康を考慮することの臨床的重要性を強調し、適切なカウンセリングを推奨している。また、これらの関連性を確認し、基礎となるメカニズムをより深く理解するために、将来的なマルチセンター研究と縦断的なフォローアップを提唱している。