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Development and in vivo characterization of the first peptide-based 99mTc-Nitrido-radiopharmaceuticals for FAP-targeted SPECT imaging

本研究は、線維芽細胞活性化タンパク質（FAP）を標的とする初のペプチドベースの $^{99\text{m}}\text{Tc}$ -ニトリド放射性医薬品の開発および特性評価に成功し、ビスホスフィノアミン配位子の選択が生物学的プロファイルに大きく影響することを示し、なかでも $[\text{}^{99\text{m}}\text{Tc}][\text{Tc}(\text{N})\text{PNP}_3]\text{-cysFAP}$ 化合物が、FAP陽性腫瘍のSPECTイメージングにおいて最も良好な体内性能を示すことを明らかにした。

原著者： Janke Kleynhans, Nicola Salvarese, Carolina Gobbi, CM. Deroose, Frederik Cleeren, Cristina Bolzati

公開日 2026-10-14

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CC BY 4.0

原著者： Janke Kleynhans, Nicola Salvarese, Carolina Gobbi, CM. Deroose, Frederik Cleeren, Cristina Bolzati

原論文は CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/) でライセンスされています。 ✨ これは以下の論文のAI生成解説です。著者が執筆または承認したものではありません。技術的な正確性については原論文を参照してください。免責事項の全文を読む

現代医学の複雑な状況において、医師は体内を見るために画像診断に頼ることが多いですが、標準的なスキャンでは、健康な組織と疾患の微細な初期兆候を区別することに苦慮する場合があります。これを解決するために、科学者たちは特別なトレーサー、すなわち、体内の特定の標的を探し出すサーチライトのように機能する、小さな光る分子を開発しています。そのような標的の一つが、線維芽細胞活性化タンパク質（FAP）と呼ばれるタンパク質です。このタンパク質は健康な成人には通常見られませんが、炎症時や多くの種類の癌を取り囲む支持組織の中に大量に現れます。このタンパク質は非常に多くの異なる疾患状態で存在するため、それを明確に視覚化する方法を見つけることは、医師が腫瘍や炎症性疾患をより早期かつ正確に発見する助けとなり得ます。課題は、病院で広く利用可能でありながら、その力を失わずに複雑な分子に結合させることが難しい放射性元素を用いて、効果的かつ患者にとって安全なトレーサーを作り出すことでした。

研究チームは、FAPを追いかけるように設計された、ペプチドとして知られる短いアミノ酸鎖に基づく初のイメージング剤を作成し、テストすることで、大きな一歩を踏み出しました。彼らは、医療用画像診断に一般的に使用される放射性金属であるテクネチウムの特定の形態を用い、独自の化学構造を用いてペプチドにテクネチウムを結合させました。この構造は、確実なアンカー（錨）のように機能します。チームは、どちらがより優れた性能を示すかを確認するために、わずかに異なる2つのバージョンのトレーサーを作成しました。その後、これらの新しいツールを、標的タンパク質を含む腫瘍を成長させた生体動物、および標的タンパク質を持たない腫瘍の両方を用いてテストし、薬剤が真に特異的であることを確認しました。

結果として、両方の新しいトレーサーが標的を見つける上で非常に効果的であることが示されました。研究者がトレーサーがタンパク質にどれほど強く結合するかを測定したところ、特定の化学基であるヒドロキシ基を含むバージョンの方が、もう一方のバージョンよりもさらに強く結合することが分かりました。生体内において、トレーサーは血流を通じて移動し、標的タンパク質を含む腫瘍に大量に蓄積しましたが、標的タンパク質を持たない腫瘍はスキャン上で暗く、目に見えない状態のままでした。これにより、これらの薬剤が単に組織に無作為に付着しているのではなく、特定のタンパク質を能動的に探し求めていることが確認されました。また、研究者たちは、トレーサーが主に腎臓を通じて速やかに体外へ排出されることも観察しました。これは、患者への不要な放射線曝露を減らす上で望ましい特性です。

最も重要な発見の一つは、これら2つのバージョンの肝臓における挙動の違いでした。追加の化学基を持たないバージョンは肝臓への滞留が非常に少なかったのに対し、もう一方のバージョンは肝臓に有意に蓄積しました。肝臓はスキャンにおいて近くの腫瘍を覆い隠してしまうことがある主要な臓器であるため、よりクリーンな方のバージョンは腹部領域のより鮮明な視界を提供しました。動物から得られた画像では、標的となる腫瘍が存在する場所に明るく明瞭なスポットが見られ、注入後わずか1時間で確認でき、数時間にわたって鮮明な状態が維持されました。光る腫瘍と周囲の健康な組織とのコントラストは鋭く、精密な可視化を可能にしていました。

本研究は、これらの新しいトレーサーが安定していること、つまり体内において分解したり放射性成分を放出したりしないことも確認しました。分解された放射性物質が集まりやすい場所である甲状腺や胃へのトレーサーの集積は見られませんでした。この新しい方法で放射性金属をペプチドに結合させることに成功したことで、研究者たちは、新しいクラスの医療用イメージングツールの作成に向けた実行可能な道筋を示しました。これらのツールは、炎症や癌に関連する幅広い疾患の患者をスキャンするために使用できる可能性があり、現在の手法よりも疾患活動のより鮮明な全体像を提供できるかもしれません。この研究はさらなる開発の基礎を確立しており、これらのペプチドベースの薬剤が、これまで検出が困難であったものを可視化するための、医療用ツールキットにおける貴重な追加要素となり得ることを示唆しています。

技術要約：FAP標的SPECTイメージングのための初のペプチドベース $^{99\text{m}}\text{Tc}$ -ニトリド放射性医薬品の開発およびin vivo特性評価

問題提起
線維芽細胞活性化タンパク質（FAP）は、腫瘍学および炎症におけるイメージングと治療の検証済みターゲットである。FAP標的トレーサーは存在するものの、PET同位体と比較して広く利用可能でコスト効率の高い $^{99\text{m}}\text{Tc}$ に基づく効果的な単一光子放射断層撮影（SPECT）製剤の開発には、特定のニーズがある。特に、FAPを標的とするペプチドベースの $^{99\text{m}}\text{Tc}$ ニトリド錯体の開発は、高親和性で安定した診断用製剤を創出するための、未開拓の領域である。

方法論
本研究は、2種類の新規ペプチドベース放射性医薬品である $[^{99\text{m}}\text{Tc}][\text{Tc(N)PNP3}]\text{-cysFAP}$ および $[^{99\text{m}}\text{Tc}][\text{Tc(N)PNP3OH}]\text{-cysFAP}$ の設計、合成、および評価に焦点を当てた。これらの化合物は、PNP3またはPNP3OHキレーターと、システイン結合型FAP阻害ペプチドによって配位されたニトリドコア（ $[\text{TcN}]^{2+}$ ）を利用している。

評価は以下の包括的なワークフローに従って行われた：

結合キネティクス： FAPとの相互作用をLigandTracer技術を用いて解析し、解離速度および平衡解離定数（ $K_D$ ）を決定した。
細胞取り込み： ヒトFAPを発現するように改変されたHEK293T細胞（HEK293T.hFAP）および野生型コントロールを用い、取り込みと保持を測定した。これには特異性を確認するためのブロッキング試験も含まれる。
In Vivo 生体内分布： ペアとなるHEK293T.hFAP陽性マウスおよびHEK293T野生型腫瘍を担持したマウスを用いた、ex vivo 生体内分布研究を実施した。組織への取り込みは、投与4.5時間後の注入活性パーセント毎グラム（%IA/g）として定量化した。
SPECT/CT イメージング： 小動物SPECT/CTイメージングを投与後1時間および4時間後に実施し、腫瘍の蓄積とクリアランスを可視化した。定量的解析には標準化取込値（SUVmax）を用いた。
安定性評価： 甲状腺および胃における遊離過テクネチウムの取り込み、ならびに肝臓および腎臓のクリアランスパターンを観察することで、安定性をモニタリングした。

主な結果

結合親和性： 両放射性リガンドは、FAPに対して可逆的かつ濃度依存的な結合を示した。 $[^{99\text{m}}\text{Tc}][\text{Tc(N)PNP3OH}]\text{-cysFAP}$ 変異体は、 $K_D$ が $3.0 \pm 1.5$ nMであり、 $[^{99\text{m}}\text{Tc}][\text{Tc(N)PNP3}]\text{-cysFAP}$ 変異体の $9.8 \pm 3.1$ nMと比較して高い親和性を示した。
生体内分布： 両製剤はFAP陽性腫瘍に対して高い特異性を示した。
- 腫瘍取り込み： $[^{99\text{m}}\text{Tc}][\text{Tc(N)PNP3}]\text{-cysFAP}$ は、水酸化変異体で観察された $4.55 \pm 1.27$ %IA/gよりも有意に高い、 $6.60 \pm 1.15$ %IA/gの腫瘍取り込みを達成した。
- 対照群： FAP陰性腫瘍への取り込みは両方の薬剤で無視できる程度であった（ $<0.2$ %IA/g）、これにより標的特異性が確認された。
- 臓器分布： 両化合物は、その一価陽イオンの性質および腎排泄経路と一致して、高い腎取り込みを示した。 $[^{99\text{m}}\text{Tc}][\text{Tc(N)PNP3}]\text{-cysFAP}$ は、水酸化変異体（ $2.68 \pm 0.30$ %IA/g）と比較して高い腎保持率（ $4.53 \pm 0.71$ %IA/g）を示した。逆に、水酸化変異体は非水酸化版（ $0.53 \pm 0.50$ %IA/g）よりも高い肝臓取り込み（ $1.53 \pm 0.46$ %IA/g）を示した。
- バックグラウンド： 脳、骨、筋肉、心臓、肺、膵臓、および脾臓への取り込みは最小限であった（ $<0.5$ %IA/g）。脳への取り込みは、一価陽イオンの電荷により検出されなかった。
イメージング性能： 投与後1時間および4時間のSPECT/CTイメージングにより、両方のグループにおいてFAP陽性腫瘍を明確に可視化した。
- クリアランス： 腎クリアランスは迅速であった。腎臓のSUVmax値は、両方のトレーサーにおいて1時間後の約15–16から、4時間後には約1.0–1.3へと大幅に減少した。
- 腫瘍保持： 腫瘍取り込みは安定またはわずかに増加した。 $[^{99\text{m}}\text{Tc}][\text{Tc(N)PNP3}]\text{-cysFAP}$ は、SUVmax値として4時間後に$4.21 $（1時間時に$ 5.03 $）を維持した。水酸化変異体は、初期の取り込みは低かったが（1時間時に$ 2.54 $）、保持性は向上した（4時間時に$ 3.52$）。
安定性： いかなる時点においても甲状腺や胃に遊離過テクネチウムの視覚的な兆候は見られず、in vivo での安定性を示した。

意義および主張
本論文は、FAP標的SPECTイメージング用に特別に設計された、初のペプチドベース $^{99\text{m}}\text{Tc}$ -ニトリド放射性医薬品を提示することを主張している。本研究は、これらの新規ニトリド錯体がin vivo で安定しており、FAPに対して高い親和性を示し、マウスモデルにおいてFAP発現腫瘍の明確かつ特異的な可視化を提供することを実証している。著者らは、両化合物とも有効であるが、非水酸化変異体（ $[^{99\text{m}}\text{Tc}][\text{Tc(N)PNP3}]\text{-cysFAP}$ ）の方が優れた腫瘍取り込みと低い肝臓バックグラウンドを提供する一方で、水酸化変異体（ $[^{99\text{m}}\text{Tc}][\text{Tc(N)PNP3OH}]\text{-cysFAP}$ ）は、この特定のモデルにおいて高い結合親和性を示すものの、腫瘍蓄積はわずかに低いことを強調している。本研究は、腫瘍学および炎症性疾患におけるSPECT製剤の開発における $^{99\text{m}}\text{Tc}$ -ニトリド化学の使用のための基礎を確立するものである。

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