A Mixed Model Approach for Estimating Regional Functional Connectivity from Voxel-level BOLD Signals

기술 요약: 복셀 수준 BOLD 신호로부터 지역적 기능적 연결성을 추정하기 위한 혼합 모델 접근법

문제 제기
휴지기 기능적 연결성(Resting-state functional connectivity, FC)은 해부학적으로 분리된 뇌 영역 간의 활동 패턴 동기화를 정량화한다. 기능적 자기공명영상(fMRI)에서 데이터는 수많은 공간 복셀(voxel)에 걸쳐 혈중 산소 수치 의존적(blood-oxygen-level-dependent, BOLD) 신호로 획득된다. 지역 간 연결성을 추정하는 지배적인 방법은 평균의 상관관계(Correlation of Averages, CA) 추정량으로, 이는 영역 내의 복셀 신호를 (일반적으로 공간 평균을 통해) 집계한 후, 이 지역 평균들 사이의 피어슨 상관계수를 계산한다.

계산은 간단하지만, CA 추정량은 입증된 편향(bias)과 통계적 원칙에 기반한 근거의 결여라는 문제를 안고 있다. Achard 등(2023)이 보여준 바와 같이, CA 추정량은 진정한 지역 간 상관관계뿐만 아니라 지역 내 공간 상관관계, 신호 대 잡음비(SNR), 복셀 수와 같은 잡음 파라미터에 의존하는 값으로 수렴한다. 결과적으로, 특히 공간 상관관계가 높거나 신호 강도가 낮을 때 CA 추정치는 심각하게 편향될 수 있다. 더욱이, 기존의 복셀 수준 모델링 접근법(예: Kang et al., 2012; Castruccio et al., 2018)은 주로 과업 기반 활성화나 집단 수준의 추론에 초점을 맞추어 왔으며, 지역 내 변동성과 지역 간 변동성을 명확히 구분하거나 견고한 개인 수준의 네트워크 추정을 제공하는 데 실패해 왔다.

방법론
저자들은 복셀 수준의 BOLD 신호로부터 직접 지역 간 기능적 연결성을 추정하기 위해 선형 혼합 효과 모델(linear mixed-effects models)에 기반한 엄격한 통계적 프레임워크를 제안한다.

1. 시공간 혼합 효과 모델:
   관찰된 영역 $R_j$의 복셀 $v_{jl}$에서의 웨이브릿 계수 $m$에 대한 BOLD 신호는 다음과 같이 모델링된다:
   $$X_{jlm} = \mu_j + \eta_{jm} + \gamma_{jlm} + \epsilon_{jlm}$$

• $\mu_j$: 지역 평균 수준.
• $\eta_{jm}$: 상관 행렬 $R = \{\rho_{jj'}\}$를 통해 지역 간 의존성을 유도하는 영평균 무작위 효과(regional signal component).
• $\gamma_{jlm}$: $\eta_{jm}$과 상관관계가 없는, 지역 내 공간 의존성을 포착하는 영평균 국소 무작위 효과.
• $\epsilon_{jlm}$: 상관관계가 없는 측정 잡음.
  이 모델은 규모별(scale-specific) 시간적 의존성을 격리하고 고주파 잡음을 줄이기 위해 웨이브릿 도메인에서 작동한다. 공분산 구조는 Matérn 및 Gaussian 커널을 활용하여 공간 및 웨이브릿 도메인 간의 분리 가능성(separability)을 가정한다.

2. 2단계 추정 절차:
   고차원 시공간 데이터(N이 20,000개를 초과할 수 있는 경우)에 대한 전체 최대 가능도 추정(full MLE)의 계산적 불가능성을 해결하기 위해, 2단계 접근법이 개발되었다:

• 1단계: 각 영역의 데이터를 독립적으로 적용하여 지역 내 공분산 파라미터(공간 상관관계, 잡음 분산)를 추정하기 위해 제한적 최대 가능도(Restricted Maximum Likelihood, ReML)를 적용한다. 이 단계에서는 지역 무작위 효과를 고정 효과로 취급하여 국소 구조를 격리한다.
• 2단계: 지역 간 상관관계 파라미터($\rho_{jj'}$)는 1단계 추정치를 조건부로 하여 추정된다. 두 영역의 쌍에 대해, 저자들은 Vecchia의 가능도 근사(Vecchia's likelihood approximation)(Vecchia, 1988; Guinness, 2018)를 사용한다. 이 방법은 결합 가능도를 희소한 최근접 이웃들의 조건부 분포의 곱으로 근사함으로써, 추정 정확도를 유지하면서 계산 복잡도를 $O(N^3)$에서 실행 가능한 수준으로 줄인다.

3. 추론:
   추정량의 점근적 특성은 확장되는 시간 창(expanding time-window) 체제(발산하는 웨이브릿 계수의 수) 하에서 확립된다. Vecchia 근사를 통해 도출된 피셔 정보 행렬(Fisher information matrix)을 사용하여 근사 신뢰 구간을 구축한다.

주요 기여

• 새로운 추정량: 본 논문은 모멘트 기반의 CA 추정량을 넘어, 혼합 효과 모델에서 유도된 지역 간 연결성에 대한 최대 가능도 기반 추정량을 도입한다.
• 변동성의 명시적 모델링: 이 프레임워크는 지역 간 상관관계, 지역 내 공간 의존성, 측정 잡음을 명시적으로 분리하고 모델링한다. 이를 통해 지역 신호 집계에 의한 혼란(confounding) 없이 연결성 파라미터를 편향 없이 추정할 수 있다.
• 계산적 확장성: 본 연구는 복셀 수준의 fMRI 데이터가 포함된 기능적 연결성 추정에 Vecchia의 가능도 근사를 적용한 첫 사례로, 기존의 전체 가능도 방법으로는 계산이 불가능했던 방대한 데이터셋의 분석을 가능하게 한다.
• 재현성 향 향상: 제안된 방법은 더 일관된 개인별 뇌 네트워크를 생성하도록 설계되었으며, 이는 fMRI의 검사-재검사 신뢰도(test-retest reliability) 문제를 해결한다.

결과

• 시뮬레이션 연구: 제안된 ReML 및 Vecchia 추정량을 CA, ACE, EBLUE 추정량과 비교한 광범위한 시뮬레이션은 우수한 성능을 입증했다. 제안된 추정량은 특히 지역 내 공간 상관관계가 높거나 신호 대 잡음비가 낮은 시나리오에서 현저히 낮은 편향과 평균 제곱 오차(MSE)를 보였다. 결정적으로, 제안된 방법은 95% 신뢰 구간에 대해 명목상의 피복도(nominal coverage)를 달하는 반면, CA 기반 구간은 실제 파라미터를 포함하는 데 지속적으로 실패했다.
• Human Connectome Project (HCP) 적용: 이 방법은 42명의 젊은 성인 피험자를 대상으로 한 검사-재검사 데이터에 적용되었다. 제안된 방법과 CA 추정량을 사용하여 연결성 네트워크를 구축하였다. 반복 스캔(Exam 0 vs. Exam 1) 간의 일치도를 측정하기 위해 일치 상관 계수(Concordance Correlation Coefficient, CCC)를 사용했을 때, 제안된 혼합 모델 접근법이 CA보다 일관되게 높은 일치도를 나타냈다. 이는 제안된 방법이 더 신뢰할 수 있고 재현 가능한 개인별 뇌 네트워크를 생성함을 시사한다.

의의
본 논문은 CA 추정량의 광범위한 사용이 기능적 연결성 연구에 체계적인 편향을 도입하여, 집단 비교 및 개인 특성 규명의 타당성에 영향을 미칠 수 있다고 주장한다. 복셀 수준의 의존성과 잡음을 고려하는 통계적 원칙에 기반한 혼합 모델 접근법을 제공함으로써, 저자들은 더 정확하고 신뢰할 수 있는 뇌 네트워크 구조의 추정을 가능하게 한다. 검사-재검사 재현성의 개선은 이 접근법이 연결 네트워크의 개인별 변동성 및 건강 결과와의 연관성에 대한 보다 견고한 과학적 이해를 이끌어낼 수 있음을 보여준다. 저자들은 이 방법이 fMRI를 위해 설계되었으나, 그 기저의 모델은 공간적으로 그룹화된 시계열을 포함하는 다른 맥락에도 적용될 수 있다고 언급한다.