A Mixed Model Approach for Estimating Regional Functional Connectivity from Voxel-level BOLD Signals

技術要約：ボクセルレベルのBOLD信号から領域間機能的結合を推定するための混合モデルアプローチ

問題提起
安静時機能的結合（Functional Connectivity: FC）は、解剖学的に分離された脳領域間の活動パターンの同期性を定量化するものである。機能的磁気共鳴画像法（fMRI）では、多数の空間ボクセルにわたる血中酸素含有量依存（BOLD）信号としてデータが取得される。領域間の結合を推定するための一般的な手法は、平均の相関（Correlation of Averages: CA）推定法であり、これは領域内のボクセル信号を（通常は空間平均化によって）集約し、それら領域平均間のピアソン相関を計算するものである。

CA推定法は計算が単純である一方で、明らかなバイアスがあり、統計的な原理に基づく正当性に欠けている。Achardら（2023）が示したように、CA推定法は真の領域間相関だけでなく、領域内の空間相関、信号対雑音比（SNR）、およびボクセル数を含む摂動パラメータに依存する値に収束する。その結果、特に空間相関が高い場合や信号強度が低い場合に、CA推定値は著しくバイアスを受ける可能性がある。さらに、既存のボクセルレベルのモデリング手法（例：Kangら、2012；Castruccioら、2018）は、主にタスクベースの活性化やグループレベルの推論に焦点を当てており、領域内の変動と領域間の変動を明確に区別したり、堅牢な個人レベルのネットワーク推定を提供したりすることには失敗していることが多い。

手法
著者らは、ボクセルレベルのBOLD信号から直接、領域間の機能的結合を推定するための、線形混合効果モデルに基づく厳密な統計的枠組みを提案する。

1. 時空間混合効果モデル:
   領域 $R_j$ におけるボクセル $v_{jl}$ およびウェーブレット係数 $m$ で観測されるBOLD信号は、次のようにモデル化される：
   $$X_{jlm} = \mu_j + \eta_{jm} + \gamma_{jlm} + \epsilon_{jlm}$$

• $\mu_j$: 領域平均レベル。
• $\eta_{jm}$: 相関行列 $R = \{\rho_{jj'}\}$ を通じて領域間依存性を誘発する、ゼロ平均のランダム効果である領域信号成分。
• $\gamma_{jlm}$: $\eta_{jm}$ とは無相関な、領域内の局所的なランダム効果である空間依存性。
• $\epsilon_{jlm}$: 無相関な測定ノイズ。
  このモデルは、スケール固有の時間的依存性を分離し、高周波ノイズを低減するためにウェーブレット領域で動作する。共分散構造は、Matérnカーネルおよびガウスカーネルを利用して、空間ドメインとウェーブレットドメインの間の分離性を仮定している。

2. 二段階推定手順:
   高次元の時空間データ（$N$ が20,000ボクセルを超える場合がある）に対するフル最大尤度推定（MLE）の計算上の困難さを解決するために、二段階のアプローチが開発された：

• 第1段階: 各領域のデータを独立して制限最大尤度法（ReML）に適用し、領域内の共分散パラメータ（空間相関、ノイズ分散）を推定する。このステップでは、局所的な構造を分離するために、領域ランダム効果を固定効果として扱う。
• 第2段階: 領域間の相関パラメータ（$\rho_{jj'}$）は、第1段階の推定値に基づいて条件付けられることで推定される。領域ペアに対して、著者らはVecchiaの尤度近似（Vecchia, 1988; Guinness, 2018）を採用している。この手法は、結合尤度を、疎な近傍点の集合に基づく条件付き分布の積として近似するものであり、推定精度を維持しながら、計算複雑性を $O(N^3)$ から実行可能なレベルへと低減させる。

3. 推論:
   推定量の漸近的性質は、拡張する時間窓レジーム（ウェーブレット係数の数が発散する場合）の下で確立される。近似的な信頼区間は、Vecchia近似から導出されたフィッシャー情報行列を用いて構築される。

主要な貢献

• 新規の推定法: 本論文は、混合効果モデルから導出された、領域間結合のための最大尤度ベースの推定法を導入しており、モーメントベースのCA推定法を超越している。
• 変動の明示的なモデリング: 本フレームワークは、領域間相関、領域内空間依存性、および測定ノイズといった変動の源泉を明示的に分離し、モデル化する。これにより、領域信号の集約によるアーティファクトに混同されることのない、バイアスのない結合パラメータの推定が可能となる。
• 計算のスケーラビリティ: 本研究は、機能的結合の推定におけるVecchiaの尤度近似の初の実用例を提示しており、フル尤度法では計算上不可能であった大規模なデータセットの解析を可能にしている。
• 再現性の向上: 本手法は、より一貫した個人レベルの脳ネットワークを生成するように設計されており、fMRIにおける再テスト信頼性の課題に対処している。

結果

• シミュレーション研究: 提案されたReMLおよびVecchia推定量を、CA、ACE（Average of Covariances）、およびEBLUE推定量と比較する広範なシミュレーションにより、優れた性能が示された。提案された推定法は、特に領域内の空間相関が高いシナリオや信号対雑音比が低いシナリオにおいて、有意に低いバイアスと平均二乗誤差を示した。決定的なことに、提案手法は95%信頼区間の公称被覆率を達成したが、CAベースの区間は真のパラメータを系統的にカバーできていなかった。
• Human Connectome Project (HCP) への適用: 本手法は、42名の若い成人被験者の再テストデータに適用された。提案手法とCA推定量の両方について結合ネットワークが構築された。繰り返しスキャン（Exam 0 vs. Exam 1）間の一致を測定するために一致相関係数（CCC）を用いた結果、提案された混合モデルアプローチは、CAよりも一貫して高い一致度を示した。これは、提案された手法が、より信頼性が高く再現性のある個人の脳ネットワークを生成することを示している。

意義
本論文は、CA推定量の広範な使用が機能的結合研究に系統的なバイアスをもたらし、グループ比較や個人の特性評価の妥当性に影響を与える可能性があると主張している。ボクセルレベルの依存性とノイズを考慮した、統計的原理に基づく混合モデルアプローチを提供することで、著者らは、より正確で信頼性の高い脳ネットワーク構造の推定を実現する手法を提示している。再テストの再現性の向上が示されたことは、このアプローチが、結合ネットワークにおける個人の多様性や健康状態との関連性に関する、より堅牢な科学的理解につながることを示唆している。著者らは、本手法はfMRI向けに設計されているものの、その基礎となるモデルは、空間的にグループ化された時系列を伴う他の文脈にも適用可能であると述べている。