A Mixed Model Approach for Estimating Regional Functional Connectivity from Voxel-level BOLD Signals

Résumé technique : Une approche par modèle mixte pour l'estimation de la connectivité fonctionnelle régionale à partir des signaux BOLD au niveau du voxel

Énoncé du problème
La connectivité fonctionnelle (FC) au repos quantifie la synchronie entre les motifs d'activité de régions cérébrales séparées anatomiquement. En imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf), les données sont acquises sous forme de signaux dépendants du niveau d'oxygénation du sang (BOLD) à travers de nombreux voxels spatiaux. La méthode prédominante pour estimer la connectivité inter-régionale est l'estimateur de Corrélation des Moyennes (CA), qui agrège les signaux au niveau du voxel au sein d'une région (généralement via une moyenne spatiale) et calcule la corrélation de Pearson entre ces moyennes régionales.

Bien que la méthode CA soit simple sur le plan computationnel, elle souffre d'un biais démontrable et d'un manque de justification statistique rigoureuse. Comme le montrent Achard et al. (2023), l'estimateur CA converge vers une valeur qui dépend non seulement de la véritable corrélation inter-régionale, mais aussi de paramètres de nuisance, incluant la corrélation spatiale intra-régionale, les rapports signal sur bruit et le nombre de voxels. Par conséquent, les estimations CA peuvent être sévèrement biaisées, particulièrement lorsque les corrélations spatiales sont élevées ou que la force du signal est faible. De plus, les approches existantes de modélisation au niveau du voxel (par exemple, Kang et al., 2012 ; Castruccio et al., 2018) se sont principalement concentrées sur l'activation liée aux tâches ou sur l'inférence au niveau du groupe, échouant souvent à distinguer clairement la variabilité intra-régionale de la variabilité inter-régionale ou à fournir une estimation robuste des réseaux au niveau individuel.

Méthodologie
Les auteurs proposent un cadre statistique rigoureux basé sur des modèles linéaires à effets mixtes pour estimer la connectivité fonctionnelle inter-régionale directement à partir des signaux BOLD au niveau du voxel.

1. Modèle spatiotemporel à effets mixtes :
   Le signal BOLD observé au voxel $v_{jl}$ dans la région $R_j$ et le coefficient en ondelette $m$ est modélisé comme suit :
   $$X_{jlm} = \mu_j + \eta_{jm} + \gamma_{jlm} + \epsilon_{jlm}$$

   • $\mu_j$ : Niveau moyen régional.
   • $\eta_{jm}$ : Un effet aléatoire de moyenne nulle représentant la composante du signal régional, induisant une dépendance inter-régionale via la matrice de corrélation $R = \{\rho_{jj'}\}$.
   • $\gamma_{jlm}$ : Un effet aléatoire local de moyenne nulle capturant la dépendance spatiale intra-régionale, non corrélé avec $\eta_{jm}$.
   • $\epsilon_{jlm}$ : Bruit de mesure non corrélé.
     Le modèle opère dans le domaine des ondelettes pour isoler la dépendance temporelle spécifique à l'échelle et réduire le bruit à haute fréquence. La structure de covariance suppose la séparabilité entre les domaines spatiaux et des ondelettes, en utilisant des noyaux de Matérn et Gaussien.

2. Procédure d'estimation en deux étapes :
   Pour remédier à l'intraitabilité computationnelle de l'estimation par maximum de vraisemblance (MLE) complète pour des données spatiotemporelles de haute dimension (où $N$ peut dépasser 20 000 voxels), une approche en deux étapes est développée :

   • Étape 1 : La méthode de Maximum de Vraisemblance Restreinte (ReML) est appliquée aux données de chaque région indépendamment pour estimer les paramètres de covariance intra-régionale (corrélation spatiale, variance du bruit). Cette étape traite les effets aléatoires régionaux comme des effets fixes pour isoler la structure locale.
   • Étape 2 : Les paramètres de corrélation inter-régionale ($\rho_{jj'}$) sont estimés en conditionnant sur les estimations de l'étape 1. Pour les paires de régions, les auteurs utilisent l'approximation de la vraisemblance de Vecchia (Vecchia, 1988 ; Guinness, 2018). Cette méthode approxime la vraisemblance jointe comme un produit de distributions conditionnelles basées sur un ensemble épars de plus proches voisins, réduisant la complexité computationnelle de $O(N^3)$ à un niveau gérable tout en maintenant la précision de l'estimation.

3. Inférence :
   Les propriétés asymptotiques des estimateurs sont établies sous un régime de fenêtre temporelle en expansion (nombre divergent de coefficients d'ondelettes). Des intervalles de confiance approximatifs sont construits à l'aide de la matrice d'information de Fisher dérivée de l'approximation de Vecchia.

Contributions clés

• Nouvel estimateur : L'article introduit un estimateur basé sur le maximum de vraisemblance pour la connectivité fonctionnelle inter-régionale dérivé d'un modèle à effets mixtes, allant au-delà de l'estimateur de moment CA.
• Modélisation explicite de la variabilité : Le cadre sépare et modélise explicitement les sources de variabilité : corrélation inter-régionale, dépendance spatiale intra-régionale et bruit de mesure. Cela permet une estimation non biaisée des paramètres de connectivité qui ne sont pas confondus par les artefacts d'agrégation du signal régional.
• Scalabilité computationnelle : Ce travail présente la première application de l'approximation de la vraisemblance de Vecchia à l'estimation de la connectivité fonctionnelle avec des données d'IRMf au niveau du voxel, permettant l'analyse de jeux de données massifs qui étaient auparavant prohibitifs pour les méthodes de vraisemblance complète.
• Amélioration de la reproductibilité : La méthode est conçue pour produire des réseaux cérébraux individuels plus cohérents, répondant au défi de la fiabilité test-retest en IRMf.

Résultats

• Études de simulation : Des simulations approfondies comparant les estimateurs ReML et Vecchia proposés aux estimateurs CA, ACE et EBLUE démontrent une performance supérieure. Les estimateurs proposés présentent un biais et une erreur quadratique moyenne nettement plus faibles, particulièrement dans les scénarios de forte corrélation spatiale intra-régionale ou de faible rapport signal sur bruit. Crucialement, la méthode proposée atteint une couverture nominale pour les intervalles de confiance à 95 %, alors que les intervalles basés sur CA échouent systématiquement à couvrir le paramètre réel.
• Application au Human Connectome Project (HCP) : La méthode a été appliquée aux données test-retest de 42 sujets adultes jeunes. Les réseaux de connectivité ont été construits à la fois pour la méthode proposée et pour l'estimateur CA. En utilisant le coefficient de concordance (CCC) pour mesurer l'accord entre les examens répétés (Examen 0 vs Examen 1), l'approche par modèle mixte proposée a systématiquement produit une concordance plus élevée que la méthode CA. Cela indique que la méthode proposée produit des réseaux cérébraux individuels plus fiables et reproductibles.

Signification
L'article soutient que l'utilisation généralisée de l'estimateur CA introduit un biais systématique dans les études de connectivité fonctionnelle, pouvant affecter la validité des comparaisons de groupe et de la caractérisation individuelle. En fournissant une approche de modèle mixte statistiquement fondée qui prend en compte les dépendances au niveau du voxel et le bruit, les auteurs offrent une méthode qui produit des estimations plus précises et plus fiables de l'architecture des réseaux cérébraux. L'amélioration démontrée de la reproductibilité test-retest suggère que cette approche peut mener à une compréhension scientifique plus robuste de la variabilité individuelle dans les réseaux de connectivité et de leurs associations avec les résultats de santé. Les auteurs notent que bien que la méthode soit conçue pour l'IRMf, le modèle sous-jacent pourrait être applicable à d'autres contextes impliquant des séries temporelles spatialement groupées.