A Mixed Model Approach for Estimating Regional Functional Connectivity from Voxel-level BOLD Signals

Resumen Técnico: Un enfoque de modelos mixtos para la estimación de la conectividad funcional regional a partir de señales BOLD a nivel de vóxel

Planteamiento del problema
La conectividad funcional (FC) en estado de reposo cuantifica la sincronía entre los patrones de actividad de regiones cerebrales anatómicamente separadas. En la resonancia magnética funcional (fMRI), los datos se adquieren como señales dependientes del nivel de oxigenación sanguínea (BOLD) a través de numerosos vóxeles espaciales. El método predominante para estimar la conectividad interregional es el estimador de Correlación de Promedios (CA, por sus siglas en inglés), el cual agrega las señales a nivel de vóxel dentro de una región (típicamente mediante el promedio espacial) y calcula la correlación de Pearson entre estos promedios regionales.

Aunque es computacionalmente simple, el estimador CA sufre de un sesgo demostrable y de una falta de justificación estadísticamente fundamentada. Como muestran Achard et al. (2023), el estimador CA converge a un valor que depende no solo de la verdadera correlación interregional, sino también de parámetros de molestia (nuisance parameters), incluyendo la correlación espacial intraregional, las relaciones señal-ruido y el número de vóxeles. En consecuencia, las estimaciones de CA pueden estar severamente sesgadas, particularmente cuando las correlaciones espaciales son altas o la intensidad de la señal es baja. Además, los enfoques existentes de modelado a nivel de vóxel (p. ej., Kang et al., 2012; Castruccio et al., 2018) se han centrado principalmente en la activación basada en tareas o en la inferencia a nivel de grupo, fallando a menudo al no distinguir claramente la variabilidad intraregional de la interregional o al no proporcionar una estimación robusta de redes a nivel individual.

Metodología
Los autores proponen un marco estadístico riguroso basado en modelos lineales de efectos mixtos para estimar la conectividad funcional interregional directamente a partir de señales BOLD a nivel de vóxel.

1. Modelo de efectos mixtos espaciotemporales:
   La señal BOLD observada en el vóxel $v_{jl}$ en la región $R_j$ y el coeficiente de la transformada wavelet $m$ se modela como:
   $$X_{jlm} = \mu_j + \eta_{jm} + \gamma_{jlm} + \epsilon_{jlm}$$

   • $\mu_j$: Nivel medio regional.
   • $\eta_{jm}$: Un efecto aleatorio de media cero que representa el componente de la señal regional, induciendo dependencia interregional mediante la matriz de correlación $R = \{\rho_{jj'}\}$.
   • $\gamma_{jlm}$: Un efecto aleatorio local de media cero que captura la dependencia espacial intraregional, no correlacionado con $\eta_{jm}$.
   • $\epsilon_{jlm}$: Ruido de medición no correlacionado.
     El modelo opera en el dominio de la transformada wavelet para aislar la dependencia temporal de escala específica y reducir el ruido de alta frecuencia. La estructura de covarianza asume la separabilidad entre los dominios espacial y de wavelet, utilizando núcleos de Matérn y Gaussianos.

2. Procedimiento de estimación de dos etapas:
   Para abordar la intratabilidad computacional de la estimación de máxima verosimilitud (MLE) completa para datos espaciotemporales de alta dimensión (donde $N$ puede exceder los 20,000 vóxeles), se desarrolla un enfoque de dos etapas:

   • Etapa 1: Se aplica la Máxima Verosimilitud Restringida (ReML) a los datos de cada región de forma independiente para estimar los parámetros de covarianza intraregional (correlación espacial, varianza del ruido). Este paso trata los efectos aleatorios regionales como fijos para aislar la estructura local.
   • Etapa 2: Los parámetros de correlación interregional ($\rho_{jj'}$) se estiman condicionándolos a las estimaciones de la Etapa 1. Para pares de regiones, los autores emplean la aproximación de verosimilitud de Vecchia (Vecchia, 1988; Guinness, 2018). Este método aproxima la verosimilitud conjunta como un producto de distribuciones condicionales basadas en un conjunto disperso de vecinos cercanos, reduciendo la complejidad computacional de $O(N^3)$ a un nivel manejable manteniendo la precisión de la estimación.

3. Inferencia:
   Las propiedades asintóticas de los estimadores se establecen bajo un régimen de ventana temporal en expansión (número divergente de coeficientes de wavelet). Los intervalos de confianza aproximados se construyen utilizando la matriz de información de Fisher derivada de la aproximación de Vecchia.

Contribuciones Clave

• Estimador Novedoso: El artículo introduce un estimador basado en máxima verosimilitud para la conectividad funcional interregional derivado de un modelo de efectos mixtos, yendo más allá del estimador de momentos CA.
• Modelado Explícito de la Variabilidad: El marco separa y modela explícitamente las fuentes de variabilidad: la correlación interregional, la dependencia espacial intraregional y el ruido de medición. Esto permite una estimación imparcial de los parámetros de conectividad que no están confundidos por artefactos de agregación de señal regional.
• Escalabilidad Computacional: Este trabajo presenta la primera aplicación de la aproximación de verosimilitud de Vecchia a la estimación de conectividad funcional con datos de fMRI a nivel de vóxel, permitiendo el análisis de conjuntos de datos masivos que anteriormente eran computacionalmente prohibitivos para los métodos de verosimilitud completa.
• Mejora de la Reproducibilidad: El método está diseñado para producir redes cerebrales individuales más consistentes, abordando el desafío de la fiabilidad test-retest en fMRI.

Resultados

• Estudios de Simulación: Simulaciones extensas que comparan los estimadores propuestos (ReML y Vecchia) frente a CA, el estimador de Promedio de Covarianzas (ACE) y los estimadores EBLUE, demuestran un rendimiento superior. Los estimadores propuestos exhiben un sesgo y un error cuadrático medio significativamente menores, particularmente en escenarios con alta correlación espacial intraregional o bajas relaciones señal-ruido. Crucialmente, el método propuesto logra una cobertura nominal para los intervalos de confianza del 95%, mientras que los intervalos basados en CA fallan sistemáticamente en cubrir el parámetro real.
• Aplicación al Human Connectome Project (HCP): El método se aplicó a datos de test-retest de 42 sujetos adultos jóvenes. Se construyeron redes de conectividad tanto para el método propuesto como para el estimador CA. Utilizando el Coeficiente de Correlación de Concordancia (CCC) para medir el acuerdo entre escaneos repetidos (Examen 0 vs. Examen 1), el enfoque de modelo mixto propuesto produjo consistentemente una concordancia más alta que el CA. Esto indica que el método propuesto produce redes cerebrales individuales más fiables y reproducibles.

Significancia
El artículo argumenta que el uso generalizado del estimador CA introduce un sesio sistemático en los estudios de conectividad funcional, lo que podría afectar la validez de las comparaciones grupales y la caracterización individual. Al proporcionar un enfoque de modelo mixto estadísticamente fundamentado que tiene en cuenta las dependencias a nivel de vóxel y el ruido, los autores ofrecen un método que produce estimaciones más precisas y fiables de la arquitectura de las redes cerebrales. La mejora demostrada en la reproducibilidad test-retest sugiere que este enfoque puede conducir a una comprensión científica más robusta de la variabilidad individual en las redes de conectividad y sus asociaciones con los resultados de salud. Los autores señalan que, aunque el método está diseñado para fMRI, el modelo subyacente podría ser aplicable a otros contextos que involucren series temporales agrupadas espacialmente.