Orthogonal factorial designs for trials of therapist-delivered interventions: Randomising intervention-therapist combinations to patients

기술 요약: 치료사 전달 중재 시험을 위한 직교 요인 설계

문제 제기
치료사 전달 중재(예: 심리 치료)를 평가하는 개별 무작위 병렬군 시험에서, 치료 관련 클러스터링(clustering)은 환자의 결과가 치료사 내에서 상관관계를 갖는 것으로 인식되는 알려진 문제입니다. 표준적인 관행은 표본 크기와 분석을 위해 이러한 클러스터링을 인정하지만, 주요 초점은 치료사를 단순히 분산의 원천으로 취급할 뿐 치료 요인으로 다루지 않고 중재 효과를 추정하는 데 머물러 있습니다. 치료사의 효과와 중재의 효과를 분리하는 것은 여전히 과제로 남아 있습니다. 기존 문헌은 종종 중첩되거나 부분적으로 중첩된 설계(치료사가 단 하나의 중재만을 전달하는 경우)를 다루지만, "교차(crossed)" 설계(각 치료사가 모든 중재를 전달하는 경우)에 대한 문헌은 상대적으로 미발달된 상태로 남겨두었습니다. 또한, 고정된 치료 요인을 가정하는 실험 계획법(Design of Experiments, DoE) 문헌과 치료사를 변량 효과(random effects)로 취급하는 임상 시험 방법론 사이에는 간극이 존재합니다.

방법론
저자들은 중재와 치료사 모두를 치료 요인으로 취급하는 직교 요인 실험 설계의 일가(family)를 제안합니다. 이 프레임워크에서 특정 치료사와 특정 중재의 조합이 "처치(treatment)"가 되며, 이는 환자에게 무작위 배정됩니다. 본 논문은 치료사를 변량 치료 요인으로 수용하기 위해 Bailey [42]가 설명한 고전적 DoE 접근법을 응용합니다.

저자들은 세 가지 구체적인 설계 구조를 제시합니다:

1. 완전 무작위 요인 설계: 중재와 치료사가 시간에 따라 일정한 단일 센터 시험입니다. 환자들은 모든 중재와 치료사의 조합에 무작위 배정됩니다.
2. 무작위 블록 요인 설계: "배치(Batches)"(시간 기간)라는 블로킹 요인을 도입하여 "치료사 학습" 또는 시간 효과를 고려합니다. 처치는 각 배치 내에서 환자들에게 무작위 배정됩니다.
3. 다기관 무작위 블록 요인 설계: 여러 센터로 확장하며, 여기서 치료사는 센터 내에 중첩되고 배치는 센터와 교차됩니다.

각 설계에 대해 저자들은 다음을 제공합니다:

• 하세 다이어그램(Hasse Diagrams): 단위 및 처치 요인 간의 관계를 시각화하고, 고정 효과와 변량 효과를 구분합니다.
• 분산 분석(ANOVA): 층(strata), 변동 원천, 자유도 및 기대 평균 제곱을 정의하는 상세 표를 제공합니다. 저자들은 블록 설계의 경우, "의존적 변량 효과"(변량 요인의 상한이 고정 요사와 겹치는 경우)로 인해 구조가 표준 정의에 따라 엄격하게 직교하지 않는다고 언급합니다. 따라서 고정 중재 효과를 테스트하기 위해 선형 결합 평균 제곱과 Satterthwaite 근사법을 사용하여 적절한 잔차 자유도를 추정할 것을 제안합니다.
• 회귀 모델: 각 설계에 대응하는 등가 선형 혼합 모델(변량 계수 모델)을 제시하며, 분산 성분(치료사 간 분산, 중재 효과의 치료사 간 분산, 환자 수준 오차)을 ANOVA 고윳값(eigenvalues)과 연결합니다.
• 구현: 이러한 분석을 실행하기 위해 aov 및 lmer를 사용하는 특정 R 코드가 제공됩니다.

시뮬레이션 연구
제안된 설계들에 대해 다섯 가지 무작위 배정 방법의 성능을 평가하기 위해 시뮬레이션 연구가 수행되었습니다:

1. 중재 무작위 배정 후 비무작위 치료사 배정.
2. 중재 무작위 배정 전 비무작위 치료사 배정.
3. 치료사별 중재 블록 무작위 배정.
4. 제안된 방법: 치료사-중재 조합을 환자에게 무작위 배정.
5. 중재를 무작위 배정한 후, 환자에게 치료사를 무작위 배정(중재별 블록화).

연구는 치료사 배정이 환자의 특성에 의해 영향을 받을 수 있는 시나리오를 시뮬레이션하기 위해 결과 예측력이 있는 기저 공변량을 변화시켰습니다.

주요 결과

• 편향 및 분산 추정: 중재 효과($\delta_1$)는 모든 방법에서 편향 없이 추정되었습니다. 그러나 분산 성분의 추정은 무작위 배정 방법에 따라 매우 민감했습니다.
  • 비무작위 치료사 배정(방법 1–3)은 공변량이 불균형할 때 치료사 간 분산($\sigma^2_{u1}$)과 중재 효과의 치료사 간 분산($\sigma^2_{v1}$)을 크게 과대 추정했습니다.
  • 치료사-중재 조합을 무작위 배정하거나(방법 4), 환자에게 치료사를 무작위 배정하는 것(방법 5)은 이러한 분산 성분의 편향 없는 추정을 용이하게 했습니다.
• 표준 오차 및 검정력: 비무작위 배정이 중재 효과의 치료사 간 분산을 과대 추정했을 때, 중재 효과의 표준 오차가 증가하여 제2종 오류(검정력 감소)가 크게 높아졌습니다.
• 제1종 오류: 대부분의 방법에서 제1종 오류율은 5%로 유지되었습니다. 그러나 특정 시나리오(방법 5, 중재 후에 치료사를 무작위 배정한 경우)에서는 공변량이 치료사 배정에 영향을 미칠 때 제1종 오류가 팽창했습니다. 이는 공변량의 사후 균형화가 처치 조합당 환자 수의 불균형을 초래했으나, 분석에서 이를 조정하지 않았기 때문입니다.
• 경계 추정치(Boundary Estimates): 연구는 분산 성분이 빈번하게 0으로 추정(경계 추정치)되었음을 주목했으며, 이는 중재 효과를 테스트하기 위한 자유도에 영향을 미칩니다.

의의 및 주장
본 논문은 치료사가 변량 처치 요인인 교차 설계에서, 실험 계획법(DoE) 접근 방식을 치료사 전달 중재의 설계에 적용한 첫 사례라고 주장합니다. 저자들은 이 접근 방식이 다음과 같은 이점을 제공한다고 주장합니다:

• 치료사 효과와 중재 효과를 분리하는 엄격한 프레임워크를 제공합니다.
• 치료사 학습(블로킹을 통해) 및 센터 효과의 추정을 허용하는 직교 설계의 일가를 제공합니다.
• 의도적인 치료사-중재 조합의 무작위 배정이 편향 없는 분산 추정 및 통계적 검정력을 유지하는 데 우월함을 시뮬레이션을 통해 입증합니다.
• 자유도에 대한 경계 추정치의 예기치 않은 결과를 피하기 위해 Satterthwaite 근사법을 사용하는 것이 필수적임을 강조하며, ANOVA 기반 분석이 표준 회귀보다 선호될 수 있음을 시사합니다.

저자들은 자신들의 설계가 이론적으로는 이상적이지만, 실제적인 제약(예: 치료사 가용성 및 이직률)으로 인해 유연한 무작위 배정 방법을 개발하기 위한 추가적인 방법론적 연구가 필요하다고 결론짓습니다. 그들은 더 목적 지향적인 시험 설계가 심리 치료, 물리 치료, 재활 및 수술 분야의 복합 중재에 대한 더 나은 근거를 생성할 잠재력이 있음을 강조합니다.