Orthogonal factorial designs for trials of therapist-delivered interventions: Randomising intervention-therapist combinations to patients

技術要約：セラピストによる介入試験のための直交要因計画

問題提起
セラピストによる介入（例：心理療法）を評価する、個別にランダム化された並行群間比較試験において、治療に関連するクラスタリングは認識された問題である。すなわち、患者のアウトカムがセラピスト内で相関しているという問題である。標準的な手法では、サンプルサイズや解析のためにこのクラスタリングを認めてはいるものの、主な焦点は介入効果の推定にあり、セラピストは単なる分散源として扱われ、治療因子としては扱われない。介入の効果とセラピストの効果を分離することは依然として課題である。既存の文献では、入れ子構造（nested）または部分的な入れ子構造（partly nested）の設計（セラピストが単一の介入のみを行う場合）については扱われていることが多いが、「交差型（crossed）」設計（各セラピストがあらゆる介入を行う場合）に関する文献は、比較的未発達なまま残されている。さらに、固定された治療因子を想定する実験計画法（DoE）の文献と、セラピストをランダム効果として扱う臨床試験の手法との間には、乖離が存在する。

方法論
著者らは、介入とセラピストの両方を治療因子として扱う、直交要因実験計画の一群を提案している。この枠組みでは、特定のセラピストと特定の介入の組み合わせが「治療」となり、それが患者にランダムに割り当てられる。本論文は、Bailey [42] によって記述された古典的なDoEのアプローチを、セラピストをランダム治療因子として扱うために適応させている。

著者らは、以下の3つの具体的な設計構造を概説している：

1. 完全ランダム化要因計画法： 単一センターの試験であり、介入とセラピストは時間を通じて一定である。患者はすべての介入とセラピストの組み合わせにランダムに割り当てられる。
2. ランダム化ブロック要因計画法： 「セラピストの学習」または時間効果を考慮するために、「バッチ（Batch）」（期間）というブロッキング因子を導入する。治療は各バッチ内で患者にランダムに割り当てられる。
3. マルチセンター・ランダム化ブロック要因計画法： 前述の設計を複数のセンターへと拡張したものであり、セラピストはセンター内にネストされ、バッチはセンターと交差する。

各設計について、著者らは以下を提供している：

• ハッセ図（Hasse Diagrams）： 単位因子と治療因子の関係を可視化し、固定効果とランダム効果を区別する。
• 分散分析（ANOVA）： 層（strata）、変動源、自由度、および期待平均平方（expected mean squares）を定義する詳細な表。著者らは、ブロック設計においては、標準的な定義の下では厳密には直交していないこと（ランダム効果の精極が固定因子とエイリアスになる場合があるため）を指摘している。その結果、固定介入効果を検定するための適切な残差自由度を推定するために、平均平方の線形結合とサタスウェイト（Satterthwaite）の近似を使用することを提案している。
• 回帰モデル： 分散成分（セラピスト間の分散、介入効果におけるセラピスト間の分散、および患者レベルの誤差）をANOVAの固有値に結びつけた、等価な線形混合モデル（ランダム係数モデル）を提示している。
• 実装： これらの解析を実行するための、aov および lmer を用いた具体的なRコードを提供している。

シミュレーション研究
提案された設計における5つのランダム化手法の性能を評価するために、シミュレーション研究が行われた：

1. 介入のランダム化後に、セラピストを非ランダムに割り当てる。
2. 介入のランダム化前に、セラピストを非ランダムに割り当てる。
3. セラピストごとに介入をブロッキングしてランダム化する。
4. 提案手法： セラピストと介入の組み合わせを患者にランダムに割り当てる。
5. 介入をランダム化し、その後、患者に対してセラピストをランダムに割り当てる（介入によってブロックされる）。

研究では、患者の特性によって介入の知識やセラピストの割り当てが影響を受けるシナリオをシミュレートするために、アウトカムを予測するベースライン共変量を変化させた。

主な結果

• バイアスと分散の推定： 介入効果 ($\delta_1$) は、すべての手法においてバイアスなく推定された。しかし、分散成分の推定は、ランダム化手法に対して非常に敏感であった。
  • セラピストの非ランダム割り当て（手法1–3）は、共変量が不均衡な場合に、セラピスト間の分散 ($\sigma^2_{u1}$) および介入効果におけるセラピスト間の分散 ($\sigma^2_{v1}$) を大幅に過大評価した。
  • セラピストと介入の組み合わせをランダム化する手法（手法4）、またはセラピストを患者にランダムに割り当てる手法（手法5）は、これらの分散成分の不偏推定を可能にした。
• 標準誤差と検出力： セラピスト間の介入効果の分散が過大推定された場合、介入効果の標準誤差が増大し、結果として第II種の過誤（検出力の低下）が大幅に増加した。
• 第I種の過誤： 第I種の過誤率はほとんどの手法で5%であった。しかし、特定のシナリオ（手法5、介入の後にセラピストをランダム化した場合）では、共変量がセラピストの割り当てに影響を与えた際に、第I種の過誤が増大した。これは、共変量の事後的なバランシングが、解析において調整されていない治療組み合わせごとの患者数の不均衡を生じさせたためである。
• 境界推定： 本研究では、分散成分が頻繁にゼロとして推定される（境界推定）ことが指摘されており、これが介入効果の検定に利用可能な自由度に影響を与える。

意義と主張
本論文は、セラピストをランダムな治療因子として扱う交差型設計において、実験計画法の形式的なアプローチをセラピストによる介入試験の設計に適用した最初の事例であると主張している。著者らは、このアプローチが以下の利点を持つと述べている：

• セラピスト効果と介入効果を分離するための厳密な枠組みを提供する。
• セラピストの学習（ブロッキングによる）やセンター効果の推定を可能にする一連の直交設計を提供する。
• 目的を持ったランダム化（セラピストと介入の組み合わせのランダム化）が、不偏な分散推定および統計的検出力の維持において、逐次的または非ランダムな割り当てよりも優れていることを示す。
• 複雑な設計における自由度のためにサタスウェイトの近似を使用する必要性を強調し、境界推定による自由度への意図しない影響を避けるために、標準的な回帰よりもANOVAベースの解析が好ましい可能性があることを示唆している。

著者らは、提案された設計は理論的には理想的であるが、実務上の制約（セラピストの可用性や離職など）により、柔軟なランダム化手法を開発するためのさらなる方法論的研究が必要であると結論づけている。彼らは、より目的を持った試験設計が、心理療法、理学療法、リハビリテーション、または手術における複雑な介入のエビデンスを生成する可能性を高めると強調している。