Orthogonal factorial designs for trials of therapist-delivered interventions: Randomising intervention-therapist combinations to patients

Technische Samenvatting: Orthogonale Factoriële Ontwerpen voor Trials van door Therapeuten Geleverde Interventies

Probleemstelling
In individueel gerandomiseerde parallelle groepen trials die de effectiviteit van door therapeuten geleverde interventies evalueren (bijv. psychotherapie), is clustering gerelateerd aan de behandeling een erkend probleem, waarbij patiëntuitkomsten gecorreleerd zijn binnen therapeuten. Hoewel de standaardpraktijk deze clustering erkent voor steekproefomvang en analyse, ligt de primaire focus op het schatten van interventie-effecten, waarbij therapeuten louter als een bron van variantie worden behandeld in plaats van als een behandelingsfactor. Het ontrafelen van de specifieke effecten van therapeuten versus de effecten van interventies blijft een uitdaging. Bestaande literatuur richt zich vaak op geneste of gedeeltelijk geneste ontwerpen (waarbij therapeuten slechts één interventie leveren), maar heeft de literatuur over "gecrossed" ontwerpen (waarbij elke therapeut alle interventies levert) relatief onderontwikkeld gelaten. Verder bestaat er een discontinuïteit tussen de literatuur over het Design of Experiments (DoE), die doorgaans vaste behandelingsfactoren veronderstelt, en de klinische trial-methodologie, die therapeuten vaak als random effects behandelt.

Methodologie
De auteurs stellen een familie van orthogonale factoriële experimentele ontwerpen voor die zowel de interventie als de therapeut als behandelingsfactoren behandelen. In dit kader vormt de combinatie van een specifieke therapeut en een specifieke interventie de "behandeling", die aan patiënten wordt gerandomiseerd. Het artikel past de klassieke DoE-benadering beschreven door Bailey [42] aan om therapeuten als een random behandelingsfactor te accommoderen.

De auteurs schetsen drie specifieke ontwerpstructuren:

1. Volledig Gerandomiseerd Factorieel Ontwerp: Een single-centre trial waarbij interventies en therapeuten constant blijven over de tijd. Patiënten worden gerandomiseerd naar alle combinaties van interventies en therapeuten.
2. Gerandomiseerd Blok Factorieel Ontwerp: Houdt rekening met "therapeut-leren" of tijdeffecten door een blokkeringsfactor, "Batches" (tijdsperioden), te introduceren. Behandelingen worden binnen elke batch aan patiënten gerandomiseerd.
3. Multicentre Gerandomiseerd Blok Factorieel Ontwerp: Breidt het vorige ontwerp uit naar meerdere centra, waarbij therapeuten genest zijn binnen centra, en batches gecrossed zijn met centra.

Voor elk ontwerp bieden de auteurs:

• Hasse-diagrammen: Om de relaties tussen eenheidsfactoren en behandelingsfactoren te visualiseren, waarbij onderscheid wordt gemaakt tussen vaste en random effecten.
• Analyse van Variantie (ANOVA): Gedetailleerde tabellen die strata, bronnen van variantie, vrijheidsgraden en verwachte gemiddelde kwadraten definiëren. De auteurs merken op dat in blokontwerpen de structuur niet strikt orthogonaal is volgens standaarddefinities vanwege "afhankelijke random effecten" (waarbij het supremum van random factoren alias is met vaste factoren). Bijgevolg stellen zij het gebruik van lineaire combinaties van gemiddelde kwadraten en de Satterthwaite-benadering voor om passende residuele vrijheidsgraden te schatten voor het testen van vaste interventie-effecten.
• Regressiemodellen: Equivalenten van lineaire gemengde modellen (random coefficient models) worden gepresenteerd voor elk ontwerp, waarbij variantiecomponenten (variantie tussen therapeuten, variantie tussen therapeuten in het interventie-effect, en patiëntniveau-error) worden gekoppeld aan de ANOVA-eigenwaarden.
• Implementatie: Specifieke R-code met behulp van aov en lmer wordt verstrekt om deze analyses uit te voeren.

Simulatiestudie
Een simulatiestudie werd uitgevoerd om de prestaties van vijf randomisatiemethoden te evalueren over de voorgestelde ontwerpen:

1. Niet-random toewijzing van therapeuten na interventierandomisatie.
2. Niet-random toewijzing van therapeuten vóór interventierandomisatie.
3. Blokkerende interventierandomisatie door therapeut.
4. Voorgestelde Methode: Het randomiseren van de therapeut-interventiecombinatie aan patiënten.
5. Het randomiseren van interventies, gevolgd door het randomiseren van therapeuten aan patiënten (geblokt door interventie).

De studie varieerde baseline covariaten die voorspellend zijn voor uitkomsten om scenario's te simuleren waarin de toewijzing van therapeuten beïnvloed zou kunnen worden door patiëntkenmerken of kennis van de interventie.

Belangrijkste Resultaten

• Bias en Variante-schatting: Het interventie-effect ($\delta_1$) werd zonder bias geschat over alle methoden. De schatting van variantiecomponenten was echter zeer gevoelig voor de randomisatiemethode.
  • Niet-random toewijzing van therapeuten (Methoden 1–3) leidde tot substantiële overschatting van de variantie tussen therapeuten ($\sigma^2_{u1}$) en de variantie tussen therapeuten in het interventie-effect ($\sigma^2_{v1}$) wanneer covariaten ongebalanceerd waren.
  • Het randomiseren van therapeut-interventiecombinaties (Methode 4) of het randomiseren van therapeuten aan patiënten (Methode 5) faciliteerde een onbevooroordeelde schatting van deze variantiecomponenten.
• Standaardfout en Power: Wanneer niet-random toewijzing een opgeblazen schatting veroorzaakte van de variantie tussen therapeuten in het interventie-effect, nam de standaardfout van het interventie-effect toe, wat leidde tot een aanzienlijke stijging van de Type II-fout (verminderde power).
• Type I-fout: De Type I-foutratio bleef op 5% voor de meeste methoden. Echter, een specifiek scenario (Methode 5, waarbij therapeuten na interventies werden gerandomiseerd) vertoonde een opgeblazen Type I-fout wanneer een covariaat de toewijzing van therapeuten beïnvloedde. Dit gebeurde omdat de post-hoc balans van de covariaat leidde tot een onbalans in het aantal patiënten per behandelcombinatie, wat niet werd gecorrigeerd in de analyse.
• Boundary Estimates: De studie merkte op dat variantiecomponenten frequent als nul werden geschat (boundary estimates), wat invloed heeft op de vrijheidsgraden die beschikbaar zijn voor het testen van het interventie-effect.

Betekenis en Claims
Het artikel claimt de eerste te zijn die een formele Design of Experiments-benadering toepast op het ontwerp van trials voor door therapeuten geleverde interventies waarbij therapeuten als een random behandelingsfactor worden behandeld in een gecrossed ontwerp. De auteurs stellen dat deze benadering:

• Een rigoureus kader biedt voor het scheiden van therapeut-effecten van interventie-effecten.
• Een familie van orthogonale ontwerpen biedt die de schatting van therapeut-leren (via blokking) en centrum-effecten mogelijk maakt.
• Demonstreert via simulatie dat doelbewuste randomisatie van therapeut-interventiecombinaties superieur is aan sequentiële of niet-random toewijzing voor onbevooroordeelde variantie-schatting en het behoud van statistische power.
• Benadrukt de noodzaak van de Satterthwaite-benadering voor vrijheidsgraden en suggereert dat ANOVA-gebaseerde analyse de voorkeur verdient boven standaard regressie om onbedoelde gevolgen van boundary estimates op vrijheidsgraden te vermijden.

De auteurs concluderen dat hoewel hun voorgestelde ontwerpen theoretisch ideaal zijn, praktische beperkingen (zoals beschikbaarheid en omloop van therapeuten) verder methodologisch onderzoek vereisen om flexibele randomisatiemethoden te ontwikkelen. Zij benadrukken dat een meer doelgerichte trial-ontwerp het potentieel heeft om beter bewijs te genereren voor complexe interventies in psychotherapie, fysiotherapie, revalidatie en chirurgie.