Orthogonal factorial designs for trials of therapist-delivered interventions: Randomising intervention-therapist combinations to patients

Sintesi Tecnica: Disegni Fattoriali Ortogonali per Trial di Interventi Somministrati da Terapisti

Problematica
Nei trial paralleli con randomizzazione individuale dei gruppi valutanti interventi somministrati da terapisti (ad esempio, la psicoterapia), l'effetto di clustering legato al trattamento è un problema riconosciuto, in cui gli esiti dei pazienti sono correlati all'interno dei singoli terapisti. Sebbene la pratica standard riconosca questo clustering per la dimensione del campione e l'analisi, il focus primario rimane la stima degli effetti dell'intervento, trattando i terapisti meramente come una fonte di varianza piuttosto che come un fattore di trattamento. Distinguere gli effetti specifici dei terapisti dagli effetti degli interventi rimane una sfida. La letteratura esistente affronta spesso disegni annidati o parzialmente annidati (dove i terapisti somministrano un solo intervento), ma ha lasciato relativamente poco sviluppata la letteratura sui disegni "incrociati" (dove ogni terapista somministra tutti gli interventi). Inoltre, esiste un distacco tra la letteratura sul Design of Experiments (DoE), che tipicamente assume fattori di trattamento fissi, e la metodologia dei trial clinici, che spesso tratta i terapisti come effetti casuali.

Metodologia
Gli autori propongono una famiglia di disegni sperimentali fattoriali ortogonali che trattano sia l'intervento che il terapista come fattori di trattamento. In questo quadro, la combinazione di un particolare terapista e un particolare intervento costituisce il "trattamento", che viene randomizzato ai pazienti. Il documento adatta l'approccio classico del DoE descritto da Bailey [42] per adattarlo al trattamento del terapista come fattore di trattamento casuale.

Gli autori delineano tre specifiche strutture di disegno:

1. Disegno Fattoriale Completamente Randomizzato: Un trial a centro singolo in cui gli interventi e i terapisti sono costanti nel tempo. I pazienti sono randomizzati a tutte le combinazioni di interventi e terapisti.
2. Disegno Fattoriale con Blocchi Randomizzati: Tiene conto dell'apprendimento del terapista o degli effetti temporali introducendo un fattore di blocco, i "Batch" (periodi temporali). I trattamenti sono randomizzati ai pazienti all'interno di ogni batch.
3. Disegno Fattoriale a Blocchi Randomizzati Multicentrico: Estende il disegno precedente a più centri, dove i terapisti sono annidati nei centri e i batch sono incrociati con i centri.

Per ciascun disegno, gli autori forniscono:

• Diagrammi di Hasse: Per visualizzare le relazioni tra l'unità e i fattori di trattamento, distinguendo tra effetti fissi e casuali.
• Analisi della Varianza (ANOVA): Tabelle dettagliate che definiscono strati, fonti di variazione, gradi di libertà e medie attese dei quadrati. Gli autori notano che, nei disegni a blocchi, la struttura non è strettamente ortogonale secondo le definizioni standard a causa degli "effetti casuali dipendenti" (dove il supremo dei fattori casuali si sovrappone ai fattori fissi). Di conseguenza, propongono l'uso di combinazioni lineari di medie dei quadrati e l'approssimazione di Satterthwaite per stimare i gradi di libertà residui appropriati per il test degli effetti dell'intervento fissi.
• Modelli di Regressione: Modelli lineari misti equivalenti (modelli a coefficienti casuali) sono presentati per ogni disegno, collegando le componenti di varianza (varianza tra i terapisti, varianza tra i terapisti nell'effetto dell'intervento e errore a livello di paziente) agli autovalori dell'ANOVA.
• Implementazione: Viene fornito codice R specifico utilizzando aov e lmer per eseguire queste analisi.

Studio di Simulazione
Uno studio di simulazione è stato condotto per valutare le prestazioni di cinque metodi di randomizzazione attraverso i disegni proposti:

1. Assegnazione non randomizzata del terapista dopo la randomizzazione dell'intervento.
2. Assegnazione non randomizzata del terapista prima della randomizzazione dell'intervento.
3. Randomizzazione dell'intervento per blocchi per terapista.
4. Metodo Proposto: Randomizzazione della combinazione terapista-intervento ai pazienti.
5. Randomizzazione degli interventi, e successivamente randomizzazione dei terapisti ai pazienti (bloccata per intervento).

Lo studio ha variato le covariate basali predittive degli esiti per simulare scenari in cui l'assegnazione del terapista potrebbe essere influenzata dalle caratteristiche del paziente o dalla conoscenza dell'intervento.

Risultati Chiave

• Stima di Bias e Varianza: L'effetto dell'intervento ($\delta_1$) è stato stimato senza bias in tutti i metodi. Tuttavia, la stima delle componenti di varianza è stata altamente sensibile al metodo di randomizzazione.
  • L'assegnazione non randomizzata dei terapisti (Metodi 1–3) ha portato a una sostanziale sovrastima della varianza tra i terapisti ($\sigma^2_{u1}$) e della varianza tra i terapisti nell'effetto dell'intervento ($\sigma^2_{v1}$) quando le covariate erano sbilanciate.
  • La randomizzazione delle combinazioni terapista-intervento (Metodo 4) o la randomizzazione dei terapisti ai pazienti (Metodo 5) ha facilitato una stima non influenzata dal bias delle componenti di varianza.
• Errore Standard e Potenza: Quando l'assegnazione non randomizzata causava una sovrastima della varianza tra i terapisti nell'effetto dell'intervento, l'errore standard dell'effetto dell'intervento aumentava, portando a un sostanziale aumento dell'errore di Tipo II (riduzione della potenza).
• Errore di Tipo I: Il tasso di errore di Tipo I è rimasto al 5% per la maggior parte dei metodi. Tuttavia, uno scenario specifico (Metodo 5, dove i terapisti sono stati randomizzati dopo gli interventi) ha mostrato un errore di Tipo I gonfiato quando una covariata influenzava l'assegnazione del terapista. Ciò è accaduto perché il bilanciamento post-hoc della covariata ha creato uno sbilanciamento nel numero di pazienti per combinazione di trattamento, che non è stato corretto nell'analisi.
• Stime al Confine (Boundary Estimates): Lo studio ha notato che le componenti di varianza sono state frequentemente stimate come zero (stime al confine), il che influenza i gradi di libertà disponibili per il test dell'effetto dell'intervento.

Significatività e Rivendicazioni
Il documento sostiene di essere il primo ad applicare un approccio formale di Design of Experiments al disegno di trial per interventi somministrati da terapisti in cui il terapista è trattato come un fattore di trattamento casuale in un disegno incrociato. Gli autori sostengono che questo approccio:

• Fornisce un quadro rigoroso per separare gli effetti del terapista dagli effetti dell'intervento.
• Offre una famiglia di disegni ortogonali che permettono la stima dell'apprendimento del terapista (tramite il blocking) e degli effetti del centro.
• Dimostra attraverso la simulazione che la randomizzazione intenzionale delle combinazioni terapista-intervento è superiore all'assegnazione sequenziale o non randomizzata per una stima non influenzata dal bias e per mantenere la potenza statistica.
• Evidenzia la necessità di utilizzare l'approssimazione di Satterthwaite per i gradi di libertà in questi disegni complessi e suggerisce che l'analisi basata su ANOVA possa essere preferibile alla regressione standard per evitare conseguenze indesiderate delle stime al confine sui gradi di libertà.

Gli autori concludono che, sebbene i loro disegni proposti siano teoricamente ideali, i vincoli pratici (come la disponibilità o il turnover dei terapisti) richiedono ulteriori ricerche metodologiche per sviluppare metodi di randomizzazione flessibili. Essi sottolineano che un disegno di trial più mirato ha il potenziale per generare prove migliori per interventi complessi nella psicoterapia, fisioterapia, riabilitazione e chirurgia.