Pattern-Based Sequential Multiple Imputation for Missing Data in Clinical Trials: An Extension for Baseline-Only Early Dropout Subjects
본 논문은 ICH E9 (R1) 치료 정책 프레임워크 하에서 임상시험 중 발생하는 기저치 기반의 조기 탈락을 처리하기 위한 강건한 방법으로서 확장된 패턴 기반 순차적 다중 대치법(Extended Pattern-based Sequential Multiple Imputation, EPSMI), 구체적으로 EPSMI-Y1 전략을 제안하고 검증하며, 탈락이 정보적(informative)일 때 기존 방법들보다 우수한 편향 감소와 커버리지를 입증한다.
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임상 시험의 세계에서 연구자들은 새로운 약물이 위약(플라세보)에 비해 얼마나 효과적인지를 측정하기 위해 끊임없이 노력하고 있습니다. 명확한 답을 얻기 위해 그들은 정기적인 간격으로 환자의 건강 상태를 확인하며 일정 기간 추적 관찰을 수행합니다. 하지만 삶은 예측 불가능합니다. 환자들은 임상 시험이 끝나기 전에 약 복용을 중단하거나 시험에서 완전히 이탈하기도 합니다. 어떤 이들은 부작{상 때문에, 어떤 이들은 상태가 좋아졌기 때문에, 또 어떤 이들은 약물과는 전혀 상관없는 이유로 떠납니다. 환자가 떠나면 그들의 데이터는 중단되며, 이는 기록의 공백을 만듭니다. 수십 년 동안 통계학자들은 최종 결과를 왜곡하지 않고 이러한 공백을 어떻게 채울 것인가를 두고 고군분투해 왔습니다. 목표는 단지 끝까지 남은 운 좋은 소수가 아니라, 시험을 시작한 전체 집단에 대한 치료의 진정한 효과를 이해하는 것입니다. 만약 연구자들이 일찍 떠난 사람들을 단순히 무시한다면, 약물을 실제보다 더 좋거나 나쁘게 보이도록 결과를 의도치 않게 왜곡할 수 있습니다.
"치료 정책(treatment policy)"이라 불리는 현대적 접근 방식은 이러한 중단 상황을 다루는 표준이 되었습니다. 이 방식은 환자가 약을 계속 복용하든 그렇지 않든 관계없이 환자의 건강에 어떤 일이 일어나는가라는 단순한 질문을 던집니다. 이를 해결하기 위해 통계학자들은 "다중 대치법(multiple imputation)"이라는 기술을 사용합니다. 이는 마치 첫 몇 장만 읽고 나머지 이야기를 추측하는 것과 같습니다. 한 번만 추측하는 대신, 알고 있는 캐릭터 정보를 바탕으로 가능한 여러 가지 결말을 만든 다음, 이를 평균 내어 신뢰할 수 있는 예측을 도출하는 것입니다. 이 방법은 환자가 연구 시작 후 적어도 한 번의 검진을 받은 경우에 잘 작동합니다. 하지만 이 시스템을 깨뜨리는 특정한 고질적인 문제가 있는데, 바로 "기초선 전용(baseline-only)" 탈락자입니다. 이들은 등록을 하고 첫 번째 검진을 받은 직후, 추적 관찰 데이터가 수집되기도 전에 사라져 버리는 환자들입니다. 이들은 후속 데이터가 없기 때문에 기존의 통계 도구로는 이들이 언제, 왜 떠났는지 파악할 수 없으며, 분석 과정에서 길을 잃게 됩니다.
이것이 바로 첸 장(Chen Zhang)과 그의 팀이 해결하고자 했던 정확한 퍼즐입니다. 그들은 환자들을 수개월 동안 추적 관찰하는 만성 자가면역 질환인 일차성 쇼그렌 증후군(primary Sjögren's syndrome) 임상 시험에 집중했습니다. 이 임상 시험에서는 동의 철회나 기타 물류적 문제 등으로 인해 첫 번째 추적 방문 전에 탈락하는 환자가 눈에 띄게 나타납니다. 연구팀은 결측치를 처리하도록 설계된 기존 통계 모델이 이 환자들을 분석에서 완전히 제외하지 않고서는 처리할 수 없다는 점을 깨달았습니다. 이들을 제외하는 것은 연구 대상 집단을 변화시켜 잠재적으로 결과를 편향되게 만들 수 있으므로 위험합니다. 이를 해결하기 위해 연구진은 "확장된 패턴 기반 순차 다중 대치법(Extended Pattern-based Sequential Multiple Imputation)"이라는 새로운 방법을 개발했습니다. 핵심 아이디어는 연구에 남아 있는 유사한 환자들로부터 정보를 빌려오는 것입니다. 첫 번째 검진 후에 사라진 모든 환자에 대해, 연구팀은 연령, 질병 이력 및 기타 요인 면에서 매우 유사하면서도 추적 데이터를 제공한 동일한 치료 집단의 "기증자(donor)" 환자를 찾습니다.
연구진은 이 빌려온 정보를 사용하는 두 가지 서로 다른 방법을 테스트했습니다. 첫 번째 접근 방식은 "전체 기증자(Full Donor)" 전략이라고 불리며, 기증자 환자의 전체 미래 여정을 결측 환자에게 그대로 복사합니다. 이는 마치 결측 환자에게 자신의 쌍둥이가 겪은 일을 두 번째 방문부터 마지막까지 담은 정확한 대본을 주는 것과 같습니다. 두 번째 접근 방식인 "Y1 기증자(Y1 Donor)"는 더 신중합니다. 이 방식은 기증자의 바로 다음 검진 결과만을 복사합니다. 그 이후의 모든 방문에 대해서는, 단 하나의 빌려온 이야기에 의존하는 대신 전체 연구의 광범위한 패턴을 사용하여 빈칸을 채웁니다. 연구팀은 이 방법 중 어떤 것이 가장 효과적인지 확인하기 위해 실제 임상 데이터를 기반으로 수천 번의 컴퓨터 시뮬레이션을 실행했습니다. 그들은 탈락 이유가 무작위적인 경우와 환자의 건강 상태와 연관된 경우 등 다양한 상황의 가상 환자들을 만들어 이 방법들이 압박 속에서 어떻게 견디는지 확인했습니다.
결과는 명확하고 결정적이었습니다. "전체 기증자" 전략은 직관적이긴 했지만, 신뢰할 수 없는 것으로 드러났습니다. 단 한 명의 기증자로부터 전체 궤적을 복사함으로써, 이 방식은 잘못된 확신을 만들어냈습니다. 통계 모델은 결측 환자에게 정확히 어떤 일이 일어났는지 알고 있다고 착각하게 되어, 신뢰 구간이 너무 좁아지고 특히 탈락 이유가 환자의 건강과 관련되었을 때 결과가 자주 편향되었습니다. 이는 마치 두 사람이 닮았다고 해서 그들의 인생 경험까지 똑같을 것이라고 가정하며, 현실의 무작위성을 무시하는 것과 같습니다. 반면, "Y1 기증자" 전략은 놀라울 정도로 우수한 성능을 보였습니다. 첫 번째 추적 방문만을 빌려오고 나머지는 모델이 처리하도록 함으로써, 이 방식은 적절한 수준의 불확실성을 유지했습니다. 이 접근법은 결과의 정확성을 유지하고 통계적 확신을 정직하게 지켜냈으며, 결측 데이터가 까다로운 상황에서도 효과적이었습니다.
연구 결과, "Y1 기증자" 방법을 사용하면 첫 번째 방문 후에 떠난 사람들을 포함하여 모든 환자를 분석에 유지할 수 있다는 것이 밝혀졌습니다. 이는 원래의 연구 집단의 무결성을 보존한다는 점에서 매우 중요합니다. 만약 일찍 떠난 사람들을 제외한다면, 여러분이 치료하고자 했던 집단과는 근본적으로 다른 집단을 연구하게 될 수도 있습니다. 이 새로운 방법은 최종 답변이 선택된 일부가 아닌 전체 인구에 대한 치료 정책을 반영하도록 보장합니다. "전체 기증자" 방식은 데이터를 분석하는 주요 방법으로 사용하기에는 너무 위험하지만, 연구진은 결과가 다른 가정 하에서도 유지되는지 확인하는 보조적인 점검 용도로는 여전히 유용할 수 있다고 제안합니다. 궁극적으로, 이 연구는 임상 시험을 위한 실질적인 도구를 제공하여, 조기에 탈락한 환자들의 목소리가 사라지지 않도록 하며, 생명을 구하는 이러한 연구들로부터 도출되는 결론이 최대한 정확하고 포괄적일 수 있도록 보장합니다.
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