Pattern-Based Sequential Multiple Imputation for Missing Data in Clinical Trials: An Extension for Baseline-Only Early Dropout Subjects

नैदानिक परीक्षणों (clinical trials) की दुनिया में, शोधकर्ता लगातार यह मापने की कोशिश करते हैं कि एक नई दवा प्लेसबो (placebo) की तुलना में कितनी अच्छी तरह काम करती है। एक स्पष्ट उत्तर प्राप्त करने के लिए, वे नियमित अंतराल पर मरीजों के स्वास्थ्य की जांच करते हुए उन्हें समय के साथ ट्रैक करते हैं। हालाँकि, जीवन अप्रत्याशित है। मरीज अक्सर अध्ययन की दवा लेना बंद कर देते हैं या अध्ययन समाप्त होने से पहले पूरी तरह से ट्रायल से बाहर हो जाते हैं। कभी वे दुष्प्रभावों के कारण छोड़ देते हैं, कभी इसलिए क्योंकि वे बेहतर महसूस कर रहे होते हैं, और कभी ऐसे कारणों से जो दवा से पूरी तरह असंबंधित होते हैं। जब कोई मरीज छोड़ देता है, तो उनका डेटा रुक जाता है, जिससे रिकॉर्ड में एक अंतराल पैदा हो जाता है। दशकों से, सांख्यिकीविद् (statistians) इस बात से जूझ रहे हैं कि अंतिम परिणाम को विकृत किए बिना इन अंतरालों को कैसे भरा जाए। लक्ष्य उन सभी लोगों पर उपचार के वास्तविक प्रभाव को समझना है जिन्होंने ट्रायल शुरू किया था, न कि केवल उन भाग्यशाली कुछ लोगों पर जो अंत तक टिके रहे। यदि शोधकर्ता जल्दी छोड़ने वाले लोगों को अनदेखा कर देते हैं, तो वे अनजाने में परिणामों को गलत दिशा में मोड़ सकते हैं, जिससे दवा वास्तव में जितनी अच्छी या बुरी है, उससे कहीं अधिक या कम दिखाई दे सकती है।

"ट्रीटमेंट पॉलिसी" (treatment policy) नामक एक आधुनिक दृष्टिकोण इन व्यवधानों को संभालने के लिए मानक बन गया है। यह एक सरल प्रश्न पूछता है: मरीज के स्वास्थ्य का क्या होता है, चाहे वह दवा लेता रहे या नहीं? इसका उत्तर देने के लिए, सांख्यिकीविद् "मल्टीपल इम्प्यूटेशन" (multiple imputation) नामक तकनीक का उपयोग करते हैं। कल्पना कीजिए कि आप केवल पहले कुछ अध्याय पढ़ने के बाद एक कहानी के शेष भाग का अनुमान लगाने की कोशिश कर रहे हैं। केवल एक बार अनुमान लगाने के बजाय, आप जो जानते हैं उसके आधार पर कई अलग-अलग संभावित अंत बनाते हैं, और फिर एक विश्वसनीय भविष्यवाणी प्राप्त करने के लिए उनका औसत निकालते हैं। यह विधि तब अच्छी तरह काम करती है जब मरीजों के पास अध्ययन शुरू होने के बाद कम से कम एक चेक-अप होता है। लेकिन एक विशिष्ट, जिद्दी समस्या है जो इस प्रणाली को तोड़ देती है: "बेसलाइन-ओनली" (baseline-only) ड्रॉपआउट। ये वे मरीज हैं जो साइन अप करते हैं, अपना पहला चेक-अप लेते हैं, और फिर कोई फॉलो-अप डेटा एकत्र होने से पहले ही गायब हो जाते हैं। क्योंकि उनके पास कोई फॉलो-अप डेटा नहीं है, मानक सांख्यिकीय उपकरण यह पता नहीं लगा पाते कि वे कब या क्यों चले गए, जिससे वे विश्लेषण में फंसे रह जाते हैं।

यह वही पहेली है जिसे शोधकर्ता चेन झांग और उनकी टीम ने हल करने का प्रयास किया। उन्होंने प्राइमरी सिओग्रेन सिंड्रोम (primary Sjögren's syndrome) के परीक्षणों पर ध्यान केंद्रित किया, जो एक पुरानी ऑटोइम्यून बीमारी है जहाँ मरीजों को कई महीनों तक ट्रैक किया जाता है। इन परीक्षणों में, एक उल्लेखनीय संख्या में मरीज अपने पहले फॉलो-अप विज़िट से पहले ही बाहर हो जाते हैं, जो अक्सर सहमति वापस लेने या अन्य लॉजिस्टिक मुद्दों के कारण होता है। टीम ने महसूस किया कि मौजूदा सांख्यिकीय मॉडल, जो लापता डेटा को संभालने के लिए डिज़ाइन किए गए हैं, इन मरीजों को अध्ययन से पूरी तरह बाहर डाले बिना उन्हें प्रोसेस नहीं कर सकते। उन्हें बाहर निकालना जोखिम भरा है क्योंकि यह अध्ययन किए जा रहे समूह को बदल देता है, जिससे परिणाम पक्षपाती हो सकते हैं। इसे ठीक करने के लिए, शोधकर्ताओं ने एक नई विधि विकसित की जिसे वे "एक्सटेंडेड पैटर्न-बेस्ड सीक्वेंशियल मल्टीपल इम्प्यूटेशन" (Extended Pattern-based Sequential Multiple Imputation) कहते हैं। मुख्य विचार समान मरीजों से जानकारी उधार लेना है जो अध्ययन में बने रहे। प्रत्येक मरीज के लिए जो पहले चेक-अप के बाद गायब हो गया, टीम उसी उपचार समूह में एक "डोनर" (donor) मरीज ढूंढती है जो आयु, रोग इतिहास और अन्य कारकों के मामले में बहुत समान दिखता है और जिसने फॉलो-अप डेटा प्रदान किया है।

शोधकर्ताओं ने इस उधार ली गई जानकारी का उपयोग करने के दो अलग-अलग तरीकों का परीक्षण किया। पहला दृष्टिकोण, जिसे वे "फुल डोनर" (Full Donor) रणनीति कहते हैं, डोनर मरीज की पूरी भविष्य की यात्रा को लापता मरीज पर कॉपी करता है। यह ऐसा है जैसे लापता मरीज को उनके जुड़वां साथी के साथ वास्तव में क्या हुआ, उसका सटीक विवरण दूसरे विज़िट से लेकर अंत तक दिया गया हो। दूसरा दृष्टिकोण, जिसे "Y1 डोनर" (Y1 Donor) कहा जाता है, अधिक सतर्क है। यह केवल डोनर मरीज के अगले चेक-अप को ही कॉपी करता है। उसके बाद के सभी विज़िट के लिए, सांख्यिकीय मॉडल पूरे अध्ययन के व्यापक पैटर्न का उपयोग करके रिक्त स्थानों को भरता है, न कि केवल एक उधार ली गई कहानी पर निर्भर रहता है। टीम ने यह देखने के लिए कि कौन सी विधि सबसे अच्छा काम करती है, वास्तविक दुनिया के ट्रायल डेटा के आधार पर हजारों कंप्यूटर सिमुलेशन चलाए। उन्होंने अलग-अलग कारणों से बाहर निकलने वाले आभासी मरीज बनाए—कुछ यादृच्छिक (random) और कुछ उनकी बीमारी से जुड़े हुए—यह देखने के लिए कि ये विधियाँ दबाव में कैसा प्रदर्शन करती हैं।

परिणाम स्पष्ट और निर्णायक थे। "फुल डोनर" रणनीति, हालांकि सहज लगती है, अविश्वसनीय साबित हुई। एक एकल डोनर से पूरे प्रक्षेपवक्र (trajectory) को कॉपी करके, इसने निश्चितता का एक झूठा अहसास पैदा किया। सांख्यिकीय मॉडल को लगा कि वह इन लापता मरीजों के साथ वास्तव में क्या हुआ, यह जानता है, जिससे कॉन्फिडेंस इंटरवल बहुत संकीले हो गए और परिणाम अक्सर पक्षपाती थे, विशेष रूप से जब बाहर छोड़ने का कारण मरीज का स्वास्थ्य था। यह यह मानने जैसा था कि क्योंकि दो लोग एक जैसे दिखते हैं, इसलिए उनके जीवन के अनुभव बिल्कुल समान होंगे, जो वास्तविक जीवन की अनिश्चितता को अनदेखा करता है। इसके विपरीत, "Y1 डोनर" रणनीति ने उल्लेखनीय रूप से अच्छा प्रदर्शन किया। केवल पहले फॉलो-अप विज़िट को उधार लेकर और बाकी हिस्से को मॉडल द्वारा संभालने देकर, इसने अनिश्चितता का एक स्वस्थ स्तर बनाए रखा। इस दृष्टिकोण ने परिणामों को सटीक और सांख्यिकीय विश्वास को ईमानदार बनाए रखा, भले ही लापता डेटा कठिन था।

अध्ययन ने पाया कि "Y1 डोनर" पद्धति का उपयोग करने से शोधकर्ता हर एक मरीज को विश्लेषण में शामिल रख सके, जिनमें वे भी शामिल हैं जो पहले विज़िट के बाद ही चले गए। यह महत्वपूर्ण है क्योंकि यह मूल अध्ययन समूह की अखंडता को बनाए रखता है। यदि आप उन लोगों को बाहर कर देते हैं जो जल्दी निकल गए, तो आप अंततः एक ऐसे समूह का अध्ययन कर सकते हैं जो उस समूह से मौलिक रूप से भिन्न है जिसका आप इलाज करना चाहते थे। नई विधि यह सुनिश्चित करती है कि अंतिम उत्तर पूरी आबादी के लिए 'ट्रीटमेंट पॉलिसी' को दर्शाता है, न कि केवल एक चयनित उपसमूह को। जबकि "फुल डोनर" विधि मुख्य रूप से डेटा विश्लेषण के रूप में उपयोग करने के लिए बहुत जोखिम भरी है, शोधकर्ता सुझाव देते हैं कि इसका उपयोग एक माध्यमिक जांच के रूप में किया जा सकता है ताकि यह देखा जा सके कि क्या परिणाम विभिन्न धारणाओं के तहत स्थिर रहते हैं। अंततः, यह कार्य नैदानिक परीक्षणों के लिए एक व्यावहारिक उपकरण प्रदान करता है, यह सुनिश्चित करता है कि जल्दी बाहर होने वाले मरीजों की आवाज़ खो न जाए, और इन जीवन रक्षक अध्ययनों से निकाले गए निष्कर्ष यथासंभव सटीक और समावेशी हों।