Pattern-Based Sequential Multiple Imputation for Missing Data in Clinical Trials: An Extension for Baseline-Only Early Dropout Subjects

In de wereld van klinische studies proberen onderzoekers voortdurend te meten hoe goed een nieuw medicijn werkt in vergelijking met een placebo. Om een duidelijk antwoord te krijgen, volgen ze patiënten gedurende een bepaalde tijd en controleren ze hun gezondheid met regelmatige tussenpozen. Het leven is echter onvoorspelbaar. Patiënten stoppen vaak met het innemen van de onderzochte medicatie of haken zelfs volledig af uit de studie voordat de studie eindigt. Soms vertrekken ze vanwege bijwerkingen, soms omdat ze zich beter voelen, en soms om redenen die volledig losstaan van het medicijn. Wanneer een patiënt vertrekt, stopt hun data, wat een gat in het dossier creëert. Decennialang hebben statistici gestreden met de vraag hoe ze deze gaten kunnen opvullen zonder het eindresultaat te vervormen. Het doel is om het werkelijke effect van de behandeling op de gehele groep mensen te begrijpen die aan de studie is begonnen, en niet alleen op de gelukkigen die tot het einde zijn gebleven. Als onderzoekers de mensen die vroeg vertrokken simpelweg negeren, kunnen ze per ongeluk de resultaten scheef trekken, waardoor een medicijn beter of slechter lijkt dan het in werkelijkheid is.

Een moderne benadering genaamd "treatment policy" (behandelbeleid) is de standaard geworden voor het omgaan met deze onderbrekingen. Het stelt een eenvoudige vraag: wat gebeurt er met de gezondheid van de patiënt, ongeacht of zij de medicatie zijn blijven innemen? Om dit te beantwoorden, gebruiken statistici een techniek genaamd multiple imputation (meervoudige imputatie). Stel je voor dat je probeert de rest van een verhaal te raden nadat je slechts de eerste hoofdstukken hebt gelezen. In plaats van één keer te gokken, maak je veel verschillende mogelijke eindes op basis van wat je weet over de personages, en neem je daar vervolgens het gemiddelde van om tot een betrouwbare voorspelling te komen. Deze methode werkt goed wanneer patiënten ten minste één controle hebben gehad na de start van de studie. Maar er is een specifiek, hardnekkig probleem dat dit systeem doorbreekt: de "baseline-only" uitval. Dit zijn de patiënten die zich aanmelden, hun eerste controle ondergaan, en dan verdwijnen voordat er enige vervolggegevens worden verzameld. Omdat zij geen vervolggegevens hebben, kunnen de standaard statistische instrumenten niet achterhalen wanneer of waarom zij vertrokken, waardoor zij verstoken blijven van de analyse.

Dit is precies de puzzel die de onderzoeker Chen Zhang en zijn team probeerden op te lossen. Ze richtten zich op studies voor primaire Sjögren-syndroom, een chronische auto-immuunziekte waarbij patiënten gedurende meerdere maanden worden gevolgd. In deze studies is een aanzienlijk aantal patiënten uitgevallen vóór hun eerste vervolgbezoek, vaak als gevolg van het intrekken van de toestemming of andere logistieke problemen. Het team realiseerde zich dat de bestaande statistische modellen, die ontworpen zijn om met ontbrekende gegevens om te gaan, deze patiënten simpelweg niet konden verwerken zonder hen uit de studie te verwijderen. Het verwijderen van hen is riskant omdat het de groep die wordt bestudeerd verandert, wat de resultaten potentieel kan beïnvloeden. Om dit op te lossen, ontwikkelden de onderzoekers een nieuwe methode die ze "Extended Pattern-based Sequential Multiple Imputation" noemen. De kern van het idee is het lenen van informatie van vergelijkbare patiënten die wel in de studie zijn gebleven. Voor elke patiënt die verdween na de eerste controle, vindt het team een "donor"-patiënt in dezelfde behandelgroep die zeer vergelijkbaar is qua leeftijd, ziektegeschiedenis en andere factoren, en die wel vervolggegevens heeft verstrekt.

De onderzoekers testten twee verschillende manieren om deze geleende informatie te gebruiken. De eerste benadering, die ze de "Full Donor"-strategie noemen, kopieert de volledige toekomstige reis van de donor-patiënt naar de ontbrekende patiënt. Het is alsof de ontbrekende patiënt een script krijgt van exact wat er met hun tweelingbroer of -zus gebeurde, van het tweede bezoek tot aan het einde. De tweede benadering, de "Y1 Donor", is voorzichtiger. Deze kopieert alleen de eerstvolgende controle van de donor-patiënt. Voor alle bezoeken daarna vult het statistische model de gaten in met behulp van de bredere patronen van de gehele studie, in plaats van te vertrouwen op één enkel geleend verhaal. Het team voerde duizenden computersimulaties uit op basis van echte trial-data om te zien welke methode het beste werkte. Ze creëerden virtuele patiënten met verschillende redenen voor uitval, sommige willekeurig en andere gekoppeld aan hoe ziek ze waren, om te zien hoe de methoden standhielden onder druk.

De resultaten waren duidelijk en beslissend. De "Full Donor"-strategie bleek, hoewel intuïtief, onbetrouwbaar. Door een volledig traject van een enkele donor te kopiëren, creëerde het een vals gevoel van zekerheid. Het statistische model dacht precies te weten wat er met deze ontbrekende patiënten was gebeurd, wat leidde tot te nauwe betrouwbaarheidsintervallen en resultaten die vaak vertekend waren, vooral wanneer de reden voor het uitvallen gerelateerd was aan de gezondheid van de patiënt. Het was alsof men ervan uitging dat omdat twee mensen op elkaar lijken, ze exact dezelfde levenservaringen zullen hebben, waarbij de willekeur van het echte leven wordt genegeerd. In contrast hiermee presteerde de "Y1 Donor"-strategie opmerkelijk goed. Door alleen de eerste vervolgcontrole te lenen en het model de rest te laten afhandelen, behield het een gezonde mate van onzekerheid. Deze benadering hield de resultaten accuraat en het statistische vertrouwen eerlijk, zelfs wanneer de ontbrekende gegevens lastig waren.

De studie vond dat het gebruik van de "Y1 Donor"-methode het mogelijk maakte om elke patiënt in de analyse te houden, inclusief degenen die na het allereerste bezoek vertrokken. Dit is cruciaal omdat het de integriteit van de oorspronkelijke onderzoeksgroep waarborgt. Als je de mensen die vroeg vertrokken uitsluit, eindig je mogelijk met een groep die fundamenteel anders is dan de groep die je beoogde te behandelen. De nieuwe methode zorgt ervoor dat het uiteindelijke antwoord het behandelbeleid reflecteert voor de gehele populatie, en niet alleen voor een geselecteerde subset. Hoewel de "Full Donor"-methode te riskant is om te gebruiken als de primaire manier om data te analyseren, suggereren de onderzoekers dat het nog steeds nuttig kan zijn als een secundaire controle om te zien of de resultaten standhouden onder verschillende aannames. Uiteindelijk biedt dit werk een praktisch hulpmiddel voor klinische studies, waardoor wordt gewaarborgd dat de stemmen van patiënten die vroeg uitvallen niet verloren gaan, en dat de conclusies die uit deze levensreddende studies worden getrokken zo accuraat en inclusief mogelijk zijn.