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Pattern-Based Sequential Multiple Imputation for Missing Data in Clinical Trials: An Extension for Baseline-Only Early Dropout Subjects

Este artículo propone y valida la Imputación Múltiple Secuencial Basada en Patrones Extendidos (EPSMI), específicamente la estrategia EPSMI-Y1, como un método robusto para manejar abandonos tempranos basados únicamente en el nivel basal en ensayos clínicos bajo el marco de la política de tratamiento ICH E9 (R1), demostrando una reducción de sesgo y cobertura superiores en comparación con los métodos existentes cuando el abandono es informativo.

Autores originales: Chen Zhang, Junyu Nie, Kexuan Li, Ning Ding

Publicado 2026-08-18

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CC BY 4.0

Autores originales: Chen Zhang, Junyu Nie, Kexuan Li, Ning Ding

Artículo original bajo licencia CC BY 4.0 (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). ✨ Esta es una explicación generada por IA del artículo a continuación. No ha sido escrita ni avalada por los autores. Para mayor precisión técnica, consulte el artículo original. Leer descargo de responsabilidad completo

En el mundo de los ensayos clínicos, los investigadores intentan constantemente medir qué tan bien funciona un nuevo medicamento en comparación con un placebo. Para obtener una respuesta clara, siguen a los pacientes a lo largo del tiempo, evaluando su salud en intervalos regulares. Sin embargo, la vida es impredecible. Los pacientes a menudo dejan de tomar el medicamento del estudio o abandonan el ensayo por completo antes de que este termine. A veces se van debido a los efectos secundarios, otras veces porque se sienten mejor y otras veces por razones completamente ajenas al fármaco. Cuando un paciente se va, sus datos se detienen, creando un vacío en el registro. Durante décadas, los estadísticos han luchado por cómo llenar estos vacíos sin distorsionar el resultado final. El objetivo es comprender el verdadero efecto del tratamiento en todo el grupo de personas que iniciaron el ensayo, no solo en los pocos afortunados que permanecieron hasta el final. Si los investigadores simplemente ignoran a las personas que se fueron prematuramente, podrían sesgar accidentalmente los resultados, haciendo que un fármaco parezca mejor o peor de lo que realmente es.

Un enfoque moderno llamado "política de tratamiento" se ha convertido en el estándar para manejar estas interrupciones. Este plantea una pregunta sencilla: ¿qué sucede con la salud del paciente independientemente de si siguió tomando el fármaco o no? Para responder a esto, los estadísticos utilizan una técnica llamada imputación múltiple. Imagine que intenta adivinar el resto de una historia tras haber leído solo los primeros capítulos. En lugar de adivinar una sola vez, crea muchos finales diferentes posibles basados en lo que sabe sobre los personajes, y luego los promedia para obtener una predicción fiable. Este método funciona bien cuando los pacientes tienen al menos una revisión después del inicio del estudio. Pero hay un problema específico y obstinado que rompe este sistema: el abandono de "solo línea base". Estos son los pacientes que se inscriben, reciben su primera revisión y luego desaparecen antes de que se recopile cualquier dato de seguimiento. Debido a que no tienen datos de seguimiento, las herramientas estadísticas estándar no pueden determinar cuándo o por qué se fueron, dejándolos varados en el análisis.

Este es exactamente el rompecabezas que los investigadores Chen Zhang y su equipo se propusieron resolver. Se centraron en ensayos para el síndrome de Sjögren primario, una enfermedad autoinmune crónica en la que los pacientes son seguidos durante varios meses. En estos ensayos, un número notable de pacientes abandona antes de su primera visita de seguimiento, a menudo debido a la retirada del consentimiento u otros problemas logísticos. El equipo se dio cuenta de que los modelos estadísticos existentes, diseñados para manejar datos faltantes, simplemente no podían procesar a estos pacientes sin excluirlos del estudio por completo. Excluirlos es arriesgado porque cambia el grupo que se está estudiando, lo que puede sesgar los resultados. Para solucionar esto, los investigadores desarrollaron un nuevo método que llaman Imputación Múltiple Secuencial Basada en Patrones Extendidos. La idea central es tomar prestada información de pacientes similares que sí permanecieron en el estudio. Por cada paciente que desapareció después de la primera revisión, el equipo encuentra un paciente "donante" en el mismo grupo de tratamiento que se vea muy similar en términos de edad, historial de la enfermedad y otros factores, y que sí haya proporcionado datos de seguimiento.

Los investigadores probaron dos formas diferentes de utilizar esta información prestada. El primer enfoque, que llaman la estrategia de "Donante Completo", copia todo el viaje futuro del paciente donante sobre el paciente faltante. Es como si al paciente faltante se le entregara un guion de exactamente lo que le sucedió a su gemelo, desde la segunda visita hasta el final. El segundo enfoque, llamado "Donante Y1", es más cauteloso. Solo copia la siguiente revisión del paciente donante. Para todas las visitas posteriores a esa, el modelo estadístico llena los espacios utilizando los patrones más amplios de todo el estudio, en lugar de depender de una única historia prestada. El equipo realizó miles de simulaciones por computadora basadas en datos de ensayos del mundo real para ver qué método funcionaba mejor. Crearon pacientes virtuales con diferentes razones para abandonar, algunas aleatorias y otras vinculadas a qué tan enfermos estaban, para ver cómo resistían los métodos bajo presión.

Los resultados fueron claros y decisivos. La estrategia de "Donante Completo", aunque intuitiva, demostró ser poco fiable. Al copiar una trayectoria completa de un solo donante, creaba una falsa sensación de certeza. El modelo estadístico pensaba que sabía exactamente qué les había pasado a estos pacientes faltantes, lo que generaba intervalos de confianza demasiado estrechos y resultados que a menudo estaban sesgados, especialmente cuando la razón del abandono estaba relacionada con la salud del paciente. Era como asumir que porque dos personas se parecen, tendrán exactamente las mismas experiencias de vida, ignorando la aleatoriedad de la vida real. En contraste, la estrategia de "Donante Y1" funcionó notablemente bien. Al tomar prestada únicamente la primera visita de seguimiento y dejar que el modelo se encargara del resto, mantuvo un nivel saludable de incertidumbre. Este enfoque mantuvo los resultados precisos y la confianza estadística honesta, incluso cuando los datos faltantes eran complicados.

El estudio encontró que el uso del método "Donante Y1" permitía a los investigadores mantener a cada uno de los pacientes en el análisis, incluyendo a aquellos que se fueron después de la primera visita. Esto es crucial porque preserva la integridad del grupo de estudio original. Si se excluye a las personas que se fueron temprano, se puede terminar estudiando un grupo que es fundamentalmente diferente al que se pretendía tratar. El nuevo método asegura que la respuesta final refleje la política de tratamiento para toda la población, no solo para un subconjunto seleccionado. Si bien el método de "Donante Completo" es demasiado arriesgado para usarse como la forma principal de analizar los datos, los investigadores sugieren que aún podría ser útil como una verificación secundaria para ver si los resultados se mantienen bajo diferentes supuestos. En última instancia, este trabajo proporciona una herramienta práctica para los ensayos clínicos, asegurando que las voces de los pacientes que abandonan prematuramente no se pierdan y que las conclusiones extraídas de estos estudios que salvan vidas sean tan precisas e inclusivas como sea posible.

Resumen Técnico: Imputación Múltiple Secuencial Basada en Patrones Extendida para el Abandono Temprano de Solo Línea de Base

Planteamiento del Problema
El adendo ICH E9 (R1) exige que las estrategias de política de tratamiento en los ensayos clínicos se centren en los efectos del tratamiento sobre los desenlaces longitudinales, independientemente de la interrupción del tratamiento. Para estimar estos estimandos, se han desarrollado modelos de imputación múltiple (MI) secuencial que condicionan las imputaciones al estado o patrón de interrupción del paciente (por ejemplo, Drury et al., 2024). Estos modelos reducen el sesgo en comparación con los Modelos Mixtos para Medidas Repetidas (MMRM) estándar y los enfoques comunes de MI de Datos Perdidos al Azar (MAR).

Sin embargo, existe una limitación estructural: los marcos de trabajo de MI secuencial existentes presuponen que cada sujeto aporta al menos una observación post-línea de base para definir un indicador o patrón de interrupción. En la práctica, ocurre el "abandono temprano de solo línea de base" cuando los sujetos se retiran antes de cualquier evaluación post-línea de base (debido a la retirada del consentimiento, pérdida de seguimiento, etc.). Para estos sujetos, los patrones de interrupción no están definidos. La práctica habitual suele excluir a estos sujetos, lo que sesga el estimando hacia una subpoblación no aleatorizada y viola el principio de intención de tratar favorecido por la guía regulatoria. Alternativamente, absorberlos en categorías no definidas no logra capturar la naturaleza distintiva de su falta de datos.

Metodología: Imputación Múltiple Secuencial Basada en Patrones Extendida (EPSMI)
Los autores proponen el marco EPSMI para resolver esta brecha, permitiendo la aplicación de los ocho modelos de MI secuencial existentes a la población aleatorizada completa. El método consta de dos componentes principales:

Reconstrucción Basada en Donantes: Para cada sujeto con abandono temprano de solo línea de base ( $E_i=1$ ), se construye un grupo de donantes elegibles del mismo brazo aleatorizado. Estos donantes deben tener $E_{i'}=0$ (es decir, contribuyeron con al menos una observación post-línea de base). Los donantes se seleccionan mediante el emparejamiento de covariables (covariables de línea de base estandarizadas utilizando la distancia euclidiana con un calibre o caliper).
Dos Estrategias de Reconstrucción:
- EPSMI-Full: Se copia la trayectoria post-línea de base completa del donante al sujeto con abandono temprano. El sujeto es tratado entonces como totalmente observado (en tratamiento) para los pasos subsiguientes.
- EPSMI-Y1: Solo se copia la primera visita post-línea de base ( $Y_1$ ) del donante. El sujeto es tratado entonces como si tuviera un patrón de "Abandono Temprano" para las visitas subsecuentes.
Indicador de Patrón Extendido: La variable de patrón de interrupción ( $P_j$ ) se aumenta para incluir una categoría explícita de "Abandono Temprano". Esto permite que los ocho modelos de MI secuencial existentes (CICS, OICS, PICS, OIOS, PIOS, PIPS, OICS-R, PICS-R) se apliquen al conjunto de datos reconstruido. Los modelos se denotan con un prefijo "E" (por ejemplo, EPICS, EPIPS).

Diseño del Estudio de Simulación
El rendimiento de EPSMI se evaluó frente a MMRM, MI estándar (MICE) y los modelos de MI secuencial originales aplicados tras excluir los abandonos tempranos ("No Early").

Contexto: Las simulaciones se fundamentaron en ensayos de síndrome de Sjögren primario (pSS) (300 pacientes/brazo, desenlace ESSDAI).
Escenarios: 24 escenarios combinando:
- Mecanismos de abandono temprano: Al Azar (EDAR) y No Al Azar (EDNAR).
- Mecanismos de interrupción: Al Azar (DAR) y No Al Azar (DNAR).
- Trayectorias fuera de tratamiento: Retorno a la Línea de Base (RTB) y Permanencia según lo Asignado (SAA).
- Perfiles de retiro: Temprano, Balanceado y Tardío.
Métricas: Sesgo, cobertura de IC del 95%, precisión (semilargura), potencia y error de Tipo I.

Resultados Clave

Sesgo:
- Bajo EDAR, tanto EPSMI-Full como EPSMI-Y1 redujeron el sesgo en comparación con el enfoque "No Early".
- Bajo EDNAR (abandono informativo), las estrategias divergieron. EPSMI-Y1 se mantuvo robusto, igualando o mejorando ligeramente el sesgo de "No Early". EPSMI-Full se volvió poco fiable, introduciendo un mayor sesgo porque la copia determinista de una trayectoria completa de un solo paso propagó los desajustes entre donante y receptor a través de todas las visitas.
Cobertura y Precisión:
- EPSMI-Y1 mantuvo una cobertura cercana a los modelos basados en patrones de "No Early" (por ejemplo, ~87.2% vs. 87.0% para EPICS vs. PICS) y preservó la incertidumbre apropiada.
- EPSMI-Full produjo intervalos de confianza más estrechos debido a la subestimación de la varianza entre imputaciones (la trayectoria del donante es fija, no se vuelve a muestrear). Esto provocó una cobertura inferior a la del modelo base "No Early" en todos los modelos y una subcobertura respecto al nivel nominal del 95%.
Error de Tipo I:
- EPSMI-Y1 mostró solo una leve inflación del error de Tipo I (cercana al nivel nominal del 5%).
- EPSMI-Full exhibió una clara inflación del error de Tipo I (hasta ~1.5 veces el nominal), impulsada principalmente por la subestimación de la varianza más que por el sesgo del estimador puntual.

Significancia y Recomendaciones
El artículo afirma que EPSMI resuelve una brecha estructural en el marco de MI secuencial, permitiendo la estimación de los estimandos de política de tratamiento sobre la población aleatorizada completa sin estrechar implícitamente la población objetivo mediante la exclusión de los abandonos tempranos.

Recomendación Primaria: Se recomienda EPSMI-Y1 combinado con modelos extendidos basados en patrones (específicamente EPICS y EPICS-R) como la estrategia principal de análisis. Proporciona un rendimiento robusto en escenarios de abandono temprano aleatorio e informativo, manteniendo una cobertura válida y el control del error de Tipo I mientras reduce el sesgo en relación con la exclusión.
Rol Secundario: EPSMI-Full no se recomienda como estrategia primaria debido a su susceptibilidad al sesgo bajo abandono informativo y a la subestimación de la varianza. Puede mantenerse como un análisis de sensibilidad simple.
Impacto Más Amplio: El método permite a los analistas adherirse al principio de ICH E9 (R1) de definir los estimandos independientemente de los métodos de estimación, evitando el sesgo introducido por la exclusión de sujetos sin datos post-línea de base.

Los autores señalan limitaciones, incluyendo el uso de una selección de donante único en lugar de re-muestreo dentro de las imputaciones (lo que afecta la varianza del Donante Completo), la dependencia de un emparejamiento de distancia euclidiana simple y la naturaleza basada en simulaciones de la validación.

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