Interactions between epistasis and pleiotropy in generic models of complex traits

진화는 종종 하나의 유익한 변화가 종을 더 나은 미래로 이끄는, 개선을 향한 직선적인 과정으로 상상되곤 한다. 하지만 실제로는 그 경로가 훨씬 더 얽혀 있다. 새로운 유전적 변화, 즉 돌연변이의 효과는 돌연변이 단독에 의해 결정되는 경우가 드물다. 대신, 그것은 유기체 내에 이미 존재하는 수천 개의 다른 유전적 변이들, 즉 유전적 배경에 크게 의존한다. 에피스타시스(epistasis)라고 알려진 이 현상은, 한 박테리아에게 도움이 되는 변화가 다른 유전적 맥락에서는 무용지물이거나 심지어 해로울 수도 있음을 의미한다. 더욱이, 대부분의 돌연변이는 단 하나의 형질에만 영향을 미치는 것이 아니라, 유기체 전체에 파동처럼 퍼져나가 여러 특성에 동시에 영향을 미친다. 이를 다표현형성(pleiotropy)이라 부른다. 자연에서 끊임없이 일어나듯 환경이 변할 때, 이 두 가지 힘은 복잡한 방식으로 상호작용한다. 열파(heatwave) 속에서 생존하는 데 도움을 주는 돌연변이가 한파 속에서는 해가 될 수도 있으며, 다른 돌연변이들의 존재가 이러한 효과를 증폭시키거나 약화시킬 수 있다. 이러한 상호작로가 진화를 어떻게 형성하는지 이해하는 것은 변화하는 세상에 생명체가 어떻게 적응하는지 예측하는 데 매우 중요하지만, 이러한 교차 환경 효과를 지배하는 규칙들은 오랫동안 신비의 영역으로 남아 있었다.

연구팀은 단순하지만 강력한 시스템인 제빵용 효모(baker's yeast)를 연구하여 이 엉킨 그물을 풀어내고자 했다. 그들은 돌연변이와 환경 사이의 무질서하고 예측 불가능한 상호작용이 어떤 숨겨진 단순한 규칙을 따르는지 알고 싶었다. 이를 위해 그들은 거대한 효모 균주 라이브러리를 구축했다. 그들은 실험실 균주와 야생 와인 균주를 교배하여 얻은 고유한 유전적 혼합물을 나타내는 87개의 서로 다른 유전적 배경에서 시작했다. 이 87개의 각 배경에 91개의 특정 유전자 결손을 도입하여, 결과적으로 수천 개의 고유한 효모 유전자형 격자를 만들어냈다. 그런 다음 이 균주들을 표준 영양 풍부 환경부터 고온이나 다른 당원을 사용하는 가혹한 조건에 이르기까지 다섯 가지 서로 다른 환경에서 배양했다. 각 균주가 각 조건에서 얼마나 빨리 성장하는지 측정함으로써, 그들은 특정 돌연변이가 유전적 배경과 환경에 따라 얼마나 도움이 되거나 해가 되는지를 정확히 계산할 수 있었다.

연구진은 노이즈 속에서 패턴을 찾고 있었다. 그들은 만약 돌연변이들이 무작위적이면서도 광범위한 방식으로 서로 상호작용한다면, 예측 가능한 구조가 나타날 것이라고 가설을 세웠다. 그들은 두 가지 주요 시나리오를 제안했다. 첫 번째 시나리오에서, 그들은 유전적 배경이 마치 무작위적인 안개처럼 작용하여, 돌연변이의 효과가 단순히 수많은 작은 무작위 상호작용의 합이 되는 상황을 가정했다. 이 경우, 돌연변이의 효과와 배경의 적응도(fitness) 사이의 관계는 특정한 예측 가능한 곡선을 따르게 된다. 두 번째 시나리오에서, 그들은 상호작용이 무작위적일지라도 그 상호작용이 서로 다른 환경에 영향을 미치는 방식은 연결되어 있을 수 있다고 고려했다. 아마도 동일한 근본적인 유전적 '모듈'이나 경로가 모든 환경에서 약간씩 조정되되, 가중치만 다르게 적용되는 것일 수 있다. 만약 이것이 사실이라면, 한 환경에서 돌연변이가 어떻게 행동하는지 알면 직접 측정하지 않고도 다른 환경에서의 행동을 예측할 수 있을 것이다.

데이터를 분석했을 때, 현실은 질서와 혼돈의 혼합이었다. 연구된 돌연변이 중 약 절반은 첫 번째 시나리오가 성립했다. 즉, 돌연변이들이 광범위하고 무작위적인 상호작용의 풍경을 항해하는 것처럼 행동했다. 약 4분의 1에 해당하는 더 작은 하위 집단의 돌연변이들은 두 번째 시나리오가 훨씬 더 정확했다. 이 특정 돌연변이들은 한 환경에서의 효과가 다른 환경에서의 효과와 밀접하게 연결된 구조적 패턴을 보였으며, 이는 이들이 실제로 공유된 근본적 유전 기제에 접속하고 있음을 시사했다. 그러나 대다수의 돌연변이에 대해서는 두 가지 단순 모델 중 어느 것도 완벽하게 들어맞지 않았다. 이는 단순한 규칙이 진화적 행동의 상당 부분을 설명할 수는 있지만, 생물학적 세계는 종종 단 하나의 보편적인 법칙이 모든 사례를 포괄하기에는 너무나 복잡하다는 것을 말해준다.

그러나 가장 놀라운 발견은 이 단순한 모델들에 부합하는 돌연변이들로부터 나왔다. 이 특정 사례들의 경우, 연구진은 다른 환경으로부터 얻은 데이터만을 사용하여 새로운 환경에서의 돌연변이 효과를 예측할 수 있음을 입증했다. 그들은 "교차 예측(criss-cross prediction)"이라고 부르는 방법을 사용했다. 한 환경에서 돌연변이가 효모 균주의 적응도를 어떻게 변화시키는지 측정하고, 두 가지 서로 다른 환경에서 배경 균주들이 어떻게 수행되었는지 알고 있다면, 그들은 해당 특정 돌연변이가 두 번째 환경에서 어떻게 수행될지를 정확하게 계산할 수 있었다. 이는 해당 특정 돌연변이를 그 특정 환경에서 실제로 측정해 본 적이 없을 때도 작동했다. 이는 유기체의 역사와 유전적 상호작용의 구조가 변화하는 환경에 대한 미래의 성과를 예측할 수 있는 충분한 정보를 담고 있음을 시사한다.

왜 이런 일이 일어나는지 이해하기 위해, 팀은 효모의 형질이 몇 가지 숨겨진 '모듈'에 의해 결정된다는 수학적 모델을 구축했다. 각 모듈을 세포 내의 톱니바퀴나 회로와 같은 별개의 기능적 단위라고 상상해 보라. 각 돌연변이는 이러한 모듈을 어떤 방식으로 미세하게 조정하며, 최종적인 유기체의 적응도는 주어진 환경에서 각 모듈이 수행하는 성능의 가중치 합이다. 이 모델에서 서로 다른 환경은 단순히 각 모듈의 가중치, 즉 중요도를 변화시킨다. 뜨거운 환경에서는 한 모듈이 더 중요해질 수 있고, 차가운 환경에서는 다른 모듈이 우선순위를 가질 수 있다. 이 "연결성(connectedness)" 모델을 실제 데이터와 대조했을 때, 이는 구조적 다표현형성을 보이는 돌연변이들에 대해 탁월한 적합성을 보였다. 이는 효모 유전학의 복잡하고 고차원적인 세계가, 몇 개의 공유된 상호작용 구조가 유기체의 반응을 결정하는 저차원적인 지도로 압축될 수 있음을 의미한다.

또한 이 연구는 이것이 장기적인 진화에 무엇을 의미하는지 탐구했다. 만약 어떤 집단이 두 가지 서로 다른 환경 사이를 끊임없이 이동한다면, 그들은 결국 두 환경 모두에 잘 적응된 안정적인 상태를 찾게 될 것인가, 아니면 계속해서 움직이는 목표를 쫓게 될 것인가? 연구진은 그 답이 이러한 숨겨진 모듈의 구조에 달려 있다는 것을 발견했다. 만약 환경들이 동일한 모듈에 대해 유기체를 서로 반대 방향으로 끌어당긴다면, 상충 관계(trade-off)가 발생한다. 집단은 결국 어느 한 환경에도 완벽하게 적응하지 못하지만 두 환경 모두에서 살아남을 수 있을 만큼 안정적인 평형 상태에 도달하게 될 것이다. 구체적인 균형점은 환경이 각 모듈에 부여하는 가중치에 따라 달라진다. 이는 변화하는 세상 속에서 종의 장기적인 운명이 단순히 선택의 강도뿐만 아니라, 유전자가 환경과 상호작용하는 기하학적 구조에 달려 있음을 시사한다.

궁극적으로, 이 작업은 진화가 수많은 개별적이고 겉보기에 무작위적인 상호작용에 의해 추진되지만, 이러한 상호작용이 광범위하고 예측 가능한 패턴을 만들어낼 수 있음을 보여준다. 연구진은 특정 유전적 변화들이 단순한 규칙을 따를 때, 유전적 배경의 혼돈이 장벽이 아니라 오히려 예측의 원천이 될 수 있음을 보여주었다. 이들은 유전적 변화의 효과가 과거의 변화로부터 미래의 가능성을 예견할 수 있는 정보를 제공한다는 점을 입증함으로써, 적응의 미래를 들여다보는 방법을 찾아냈다. 모든 돌연변이가 이 깔끔한 묘사에 들어맞는 것은 아니지만, 매우 많은 돌연변이가 이와 같은 설명을 따른다는 사실은, 변화하는 세상 속에서도 생명의 복잡성이 공유되고 잠재적인 구조 위에 구축되어 있음을 시사한다.