Interactions between epistasis and pleiotropy in generic models of complex traits

Evolution wird oft als eine gerade Linie der Verbesserung vorgestellt, auf der eine einzige vorteilhafte Veränderung eine Spezies einer besseren Zukunft entgegenführt. In Wirklichkeit ist der Pfad weitaill weit verschlungener. Die Auswirkung einer neuen genetischen Veränderung oder Mutation hängt selten allein von der Mutation ab. Stattdessen hängt sie stark vom genetischen Hintergrund ab, in dem sie erscheint – den tausenden anderen genetischen Variationen, die bereits in dem Organismus vorhanden sind. Dieses Phänomen, bekannt als Epistase, bedeutet, dass eine Veränderung, die einem Bakterium in einem genetischen Kontext hilft, in einem anderen nutzlos oder sogar schädlich sein kann. Darüber hinaus beeinflussen die meisten Mutationen nicht nur ein einzelnes Merkmal; sie wirken sich wellenartig auf den gesamten Organismus aus und beeinflussen mehrere Eigenschaften gleichzeitig. Dies wird als Pleiotropie bezeichnet. Wenn sich Umwelten ändern, wie sie es in der Natur ständig tun, interagieren diese beiden Kräfte auf komplexe Weise. Eine Mutation, die einem Organismus hilft, eine Hitzewelle zu überstehen, könnte ihm während eines Kälteeinbruchs schaden, und das Vorhandensein anderer Mutationen kann diese Effekte verstärken oder abschwächen. Das Verständnis darüber, wie diese Interaktionen die Evolution formen, ist entscheidend, um vorherzusagen, wie das Leben sich an eine veränderte Welt anpasst, doch die Regeln, die diese Effekte über verschiedene Umwelten hinweg steuern, blieben weitgehend mysteriös.

Ein Team von Forschern machte sich daran, dieses Geflecht zu entwirren, indem sie ein einfaches, aber leistungsstarkes System untersuchten: Bäckerhefe. Sie wollten wissen, ob die chaotischen, unvorhersehbaren Interaktionen zwischen Mutationen und Umwelten irgendwelchen verborgenen, einfachen Regeln folgen. Um dies zu tun, erstellten sie eine riesige Bibliothek von Hefestämmen. Sie begannen mit 87 verschiedenen genetischen Hintergründen, von denen jeder eine einzigartige Mischung aus genetischen Variationen darstellte, die durch die Kreuzung eines Laborstamms mit einem Wildstamm der Weinhefe entstanden war. In jeden dieser 87 Hintergründe führten sie 91 spezifische Gen-Disruptionen ein, wodurch effektiv ein Gitter aus tausenden einzigartigen Hefegenotypen erstellt wurde. Diese Stämme wurden dann in fünf verschiedenen Umgebungen gezüchtet, die von nährstoffreichem Standardfutter bis hin zu härteren Bedingungen wie hohen Temperaturen oder unterschiedlichen Zuckerquellen reichten. Durch die Messung der Wachstumsgeschwindigkeit jedes Stammes in jeder Bedingung konnten sie genau berechnen, wie sehr jede spezifische Mutation der Hefe je nach ihrem genetischen Hintergrund und der Umgebung, in der sie sich befand, half oder schadete.

Die Forscher suchten nach einem Muster im Rauschen. Sie stellten die Hypothese auf, dass, wenn Mutationen auf eine zufällige, aber weit verbreitete Weise miteinander interagieren, eine vorhersagbare Struktur entstehen könnte. Sie schlugen zwei Hauptszenarien vor. Im ersten Szenario stellten sie sich vor, dass der genetische Hintergrund wie ein zufälliger Nebel wirkt, bei dem die Wirkung einer Mutation einfach die Summe vieler winziger, zufälliger Interaktionen ist. In diesem Fall sollte die Beziehung zwischen der Wirkung einer Mutation und der Fitness des Hintergrunds einer spezifischen, vorhersagbaren Kurve folgen. Im zweiten Szenario gingen sie davon aus, dass die Interaktionen zwar zufällig sein könnten, die Art und Weise, wie sie verschiedene Umwelten beeinflussen, jedoch miteinander verknüpft sein könnte. Vielleicht werden in allen Umwelten dieselben zugrunde liegenden genetischen „Module“ oder Pfade moduliert, nur unterschiedlich gewichtet. Wenn dies wahr wäre, sollte das Wissen darüber, wie eine Mutation in einer Umgebung reagiert, Wissenschaftlern ermöglichen vorherzusagen, wie sie in einer anderen reagiert, selbst ohne sie direkt zu messen.

Als sie die Daten analysierten, fanden sie heraus, dass die Realität eine Mischung aus Ordnung und Chaos war. Für etwa die Hälfte der von ihnen untersuchten Mutationen traf das erste Szenario zu: Die Mutationen verhielten sich so, als würden sie sich durch eine Landschaft weit verbreiteter, zufälliger Interaktionen bewegen. Für eine kleinere Teilmenge, etwa ein Viertel der Mutationen, war das zweite Szenario sogar noch genauer. Diese spezifischen Mutationen zeigten ein strukturiertes Muster, bei dem ihre Auswirkungen in einer Umgebung eng mit ihren Auswirkungen in anderen Umgebungen verknüpft waren, was darauf hindeutete, dass sie tatsächlich eine gemeinsame, zugrunde liegende genetische Maschinerie anzapften. Für die Mehrheit der Mutationen traf jedoch keines der einfachen Modelle perfekt zu. Dies zeigt uns, dass, während einfache Regeln einen signifikanten Teil des evolutionären Verhaltens erklären können, die biologische Welt oft zu komplex ist, als dass ein einzelnes universelles Gesetz jeden Fall abdecken könnte.

Die auffälligste Erkenntnis ergab sich jedoch bei den Mutationen, die diesen einfachen Modellen entsprachen. Für diese spezifischen Fälle demonstrierten die Forscher, dass sie die Wirkung einer Mutation in einer neuen Umgebung allein unter Verwendung von Daten aus einer anderen Umgebung vorhersagen konnten. Sie verwendeten eine Methode, die sie „Criss-Cross-Vorhersage“ nannten. Indem sie maßen, wie eine Mutation die Fitness eines Hefestamms in einer Umgebung veränderte, und wussten, wie die Hintergrundstämme in zwei verschiedenen Umgebungen performten, konnten sie genau berechnen, wie dieselbe Mutation in der zweiten Umgebung performen würde. Dies funktionierte selbst dann, wenn sie diese spezifische Mutation in dieser spezifischen Umgebung nie tatsächlich gemessen hatten. Es deutet darauf an, dass für eine signifikante Teilmenge genetischer Veränderungen die Geschichte des Organismus und die Struktur seiner genetischen Interaktionen genügend Informationen tragen, um seine zukünftige Leistung in verschiedenen Bedingungen vorherzusagen.

Um zu verstehen, warum dies geschieht, erstellte das Team ein mathematisches Modell, bei dem die Merkmale der Hefe durch einige wenige verborgene „Module“ bestimmt werden. Stellen Sie sich diese Module als distinkte funktionale Einheiten innerhalb der Zelle vor, wie einen Satz von Zahnrädern oder Schaltkreisen. Jede Mutation verändert diese Module in gewisser Weise, und die endgültige Fitness des Organismus ist eine gewichtete Summe dessen, wie diese Module in einer gegebenen Umgebung funktionieren. In ihrem Modell ändern verschiedene Umgebungen einfach die Gewichte oder die Bedeutung jedes Moduls. In einer heißen Umgebung könnte ein Modul wichtiger sein, in einer kalten ein anderes. Wenn sie dieses „Konnektivitätsmodell“ gegen ihre realen Daten testeten, lieferte es eine exzellente Übereinstimmung für die Mutationen, die strukturierte Pleiotropie zeigten. Dies impliziert, dass die komplexe, hochdimensionale Welt der Hefegenetik in eine niedrigdimensionale Karte komprimiert werden kann, in der einige gemeinsame Interaktionsstrukturen bestimmen, wie der Organismus auf Veränderungen reagiert.

Die Studie untersuchte auch, was dies langfristig für die Evolution bedeutet. Wenn eine Population ständig zwischen zwei verschiedenen Umgebungen wechselt, wird sie schließlich einen stabilen Zustand finden, in dem sie an beide gut angepasst ist, oder wird sie einem beweglichen Ziel hinterherjagen? Die Forscher fanden heraus, dass die Antwort von der Architektur dieser verborgenen Module abhängt. Wenn die Umwelten den Organismus in Bezug auf dasselbe Modul in entgegengesetzte Richtungen ziehen, entsteht ein Trade-off (Abwägung). Die Population wird schließlich einen stationären Zustand erreichen, in dem sie weder an die eine noch an die andere Umgebung perfekt angepasst ist, aber stabil genug ist, um beide zu überleben. Das spezifische Gleichgewicht hängt davon ab, wie die Umwelten die verschiedenen Module gewichten. Dies deutet darauf hin, dass das langfristige Schicksal einer Spezies in einer schwankenden Welt nicht nur von der Stärke der Selektion abhängt, sondern von der geometrischen Struktur, wie ihre Gene mit der Umwelt interagieren.

Letztendlich zeigt diese Arbeit, dass während die Evolution von unzähligen individuellen, scheinbar zufälligen Interaktionen angetrieben wird, diese Interaktionen zu breiten, vorhersagbaren Mustern führen können. Die Forscher zeigten, dass für eine bedeutende Teilmenge genetischer Veränderungen der Chaos des genetischen Hintergrunds kein Hindernis für die Vorhersage ist, sondern eine Quelle derselben. Indem sie die Mutationen identifizierten, die diesen einfachen Regeln folgen, fanden sie einen Weg, in die Zukunft der Anpassung zu blicken. Sie demonstrierten, dass die Geometrie gemeinsamer genetischer Interaktionen eine Art Gedächtnis im System schafft, das es ermöglicht, die Auswirkungen vergangener Veränderungen für zukünftige Möglichkeiten zu nutzen. Auch wenn nicht jede Mutation dieser klaren Beschreibung entspricht, deutet die Tatsache, dass so viele dies tun, darauf hin, dass die Komplexität des Lebens, selbst in einer schwankenden Welt, auf einem Fundament gemeinsamer, latenter Strukturen aufgebaut ist, die verstanden und kartiert werden können.